有了这条“后路”，乳腺癌细胞越来越猖狂了？还好有这些药，耐药后还有机会……

研究表明，PAM通路异常激活是导致内分泌治疗耐药的重要原因之一^[2]，既往数据显示，在中国HR+/HER2-乳腺癌患者中，PAM通路异常激活这一情况的发生率高达60%左右^[3]。

PAM通路全称是Pi3K/AKT/mTOR信号通路，它就像一条在细胞内部里用于信号传导的“高速公路”，在这条路上，有三个关键的“收费站”：Pi3K（磷脂酰肌醇3-激酶）、AKT（蛋白激酶B）、mTOR（雷帕霉素靶蛋白）。

这条“高速公路”的职能是负责将来自细胞外的生长信号经由三个“收费站”一级一级地传递到细胞核，指挥细胞和组织进行生长、增殖和代谢等。所以，PAM通路也是调控细胞生命活动的“开关”之一。

众所周知，雌激素是癌细胞的“养料”。若受到雌激素的持续刺激，癌细胞就容易生长、复发。而内分泌药的作用，正是通过阻断雌激素与癌细胞结合，或抑制体内雌激素的生成，来达到抗肿瘤的目的。

那么，为什么有些姐妹一直坚持吃内分泌药，已经给癌细胞“断了粮”，它们还能生长？

关键在于PAM通路异常激活。当这种情况发生，例如PiK3CA突变（见于约40%的HR+乳腺癌患者）持续激活PAM通路^[4]，这条细胞内的“高速公路”便会摆脱正常调控，进入一种不依赖雌激素信号的“自主运行”状态。

这意味着，异常激活的PAM通路为癌细胞开辟了一条不依赖雌激素的“内部通道”，使其能够直接接收增殖指令并持续分裂。这正是导致内分泌治疗耐药的原因之一。

PAM通路抑制剂能精准“封锁”这些“收费站”（即抑制Pi3K、AKT或mTOR这些关键蛋白的活性），来阻断癌细胞的生长、增殖和存活的信号传递，从而达到抑制肿瘤的目的。

因此，建议耐药的姐妹们主动进行基因检测，查明PAM通路相关基因的突变情况，一旦发现特定突变，即可精准启用相应的PAM通路抑制剂进行反击！

接下来，让我们具体来看看有哪些抑制剂：

1）Pi3K抑制剂^[5]

Pi3K是信号传导的起点，负责启动整个信号。Pi3K抑制剂的作用，就是从源头封锁这个“入口”，让生长信号无法启动，将癌细胞的增殖信号扼杀在萌芽阶段。

伊那利塞是目前国内首个获批的第三代Pi3Kα抑制剂，其联合哌柏西利和氟维司群，用于治疗携带PiK3CA 突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，可显著延长生存期和降低疾病进展风险。

2）AKT抑制剂^[5]

AKT是通路的核心，负责“加速增殖”和“抑制凋亡”等关键指令的传递。AKT抑制剂的作用则是阻断AKT活性，中断信号传导，使癌细胞失去生存指令。

卡匹色替是全球首个获批的AKT抑制剂。对于存在PiK3CA、AKT1或PTEN基因变异的局部晚期或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌患者，卡匹色替联合氟维司群是一种可行的治疗选择。

3）mTOR抑制剂^[5]

作为通路的“最终执行者”，mTOR可直接调控蛋白质的合成，是细胞生长得以实现的最后环节。mTOR抑制剂的作用，便是在最后一刻阻断各种生长因子的异常信号，无法完成癌细胞的增殖任务。

依维莫司是首个获批的该通路抑制剂。依维莫司联合依西美坦适用于既往接受内分泌单药或联合治疗后病情进展的HR+/HER2- 乳腺癌患者。

4）Pi3K/mTOR双重抑制剂

Pi3K/mTOR双重抑制剂可以同时靶向两种激酶的活性位点，不过，虽然其与更高的抗肿瘤活性相关，但也伴随着更高的毒性。目前，已有部分此类药物（如dactolisib、voxtalisib、bimiralisibo、gedatolisib）报道了I/II期研究。