过半HER2阳MBC一年内病情进展，更优治疗方案亟待突破

小五

来源:觅健 2025-05-13 09:24:09

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关键词：赫赛汀

美国最新真实世界研究警示：过半HER2阳MBC一年内病情进展，更优治疗方案亟待突破

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2025年05月12日 18:01

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HER2阳性转移性乳腺癌被称为"最凶险的乳腺癌亚型"，但随着靶向药物的迭代，患者生存期已显著延长。然而，一项纳入2074例患者的真实世界研究揭示：超过50% 的HER2 MBC患者在初始治疗1年内病情进展，近1/4患者甚至未能进入二线治疗。这背后暴露了哪些临床困境？未来治疗路在何方？美国 HER2+ MBC患者的治疗模式和相关结局：一项观察性队列研究一、研究速览：一线治疗后的生存困局美国Flatiron Health数据库最新分析（2013-2021年）显示：HER2 MBC患者中位总生存期仅40.3个月（约3.4年），HR阳性患者生存优于HR阴性（45.0月 vs 35.3月）一线治疗1年内：55.8% 患者需更换方案，18.1% 仍在治疗，20.2% 死亡，5.8% 放弃后续治疗主流一线方案：THP（曲妥珠+帕妥珠+紫杉醇）占比38.9% ，但联合铂类方案使用率达7.5% 二、三大临床警示信号1️⃣ 治疗应答不足一线治疗中位无进展生存仅11.5个月，显著低于临床试验数据（CLEOPATRA研究为18.7个月），提示真实世界患者可能存在治疗耐受性差、合并症多等问题。2️⃣ 治疗线数"断崖式下跌"仅55.9% 患者进入二线治疗，二线中仅35.7% 接受指南推荐的T-DM1，17.9% 患者仍在治疗，25.9% 死亡。每推进一线治疗，约30% 患者永久脱落。3️⃣ HR状态显著影响预后HR阳性患者一线生存期比HR阴性长9.7个月（45.0月 vs 35.3月），提示激素受体状态应纳入治疗决策考量。三、破局方向：早期强化治疗成关键研究团队呼吁：需在一线阶段使用更强效方案，延缓进展并为后续治疗争取机会。两大新药带来曙光：T-DXd（德曲妥珠单抗）：DESTINY-Breast03研究显示其疗效碾压T-DM1，中位无进展生存达28.8个月图卡替尼三联方案：显著延长脑转移患者生存期（21.9月 vs 17.4月）但现实困境是——若患者无法挺进后线治疗，将错失新药获益机会。早期介入高效方案或成破局关键。

结语

从"与癌共存"到"长生存"，HER2阳性乳腺癌治疗已进入精准时代。但如何让实验室突破转化为每位患者的生存获益？这需要临床决策优化、新药可及性提升与真实世界证据的持续积累。摘要

背景：随着人类表皮生长因子受体2阳性（HER 2+）转移性乳腺癌（mBC）治疗选择的扩大，需要对当代治疗模式和临床结局进行更新评估。本研究旨在使用来自真实世界肿瘤学实践的数据进行此类评估。

材料与方法：从US Flatiron Health数据库中选择2013年1月至2021年1月（索引日期）开始一线（1 L）治疗的成人HER 2 + mBC患者，并随访至2022年1月。总结了患者特征和治疗模式。使用Kaplan-Meier分析检查临床结局。

结果：在2074例至少接受过一线治疗（LoT）的HER 2 + mBC患者中，中位年龄为61岁，62.8% 的患者患有已知的激素受体阳性疾病。在中位随访26.0个月期间，1159例（55.8% ）患者至少有2次LoT，584例（28.2% ）患者有3次或以上LoT。最常见的1 L方案包括多西他赛、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP; 38.9% ），其次是THP+铂类药物（7.5% ）和T-DM 1单药治疗（6.1% ）。随访结束时，18.1% 的患者仍在接受治疗，20.2% 的患者死亡，5.8% 的患者在未开始新治疗的情况下停止治疗。从1 L开始的中位总生存期为40.3个月。

结论：大约1/4的患者死亡或停止1 L治疗而未接受进一步治疗。从1 L开始的总生存期刚刚超过3年。这突出表明需要在早期LoT中更有效的治疗，以延长进展时间并提供更长的临床获益。

关键词：人表皮生长因子受体2;转移性乳腺癌;生存率;治疗模式。

对实践的影响有几种药物可用于治疗HER2+ mBC，包括一些最近批准的药物。这项研究旨在更好地了解这些药物是如何使用的，以及它们在主要以社区为基础的诊所接受治疗的HER2+ mBC患者中的效果如何。治疗模式各不相同，超过一半的患者在首次治疗后约1年内改用新疗法，这表明疾病迅速进展。研究结果表明，这些患者需要更有效的第一次治疗，可以防止癌症生长，扩散或恶化，并提供更长的利益。

1介绍乳腺癌（BC）是女性中最常见的恶性肿瘤，占美国所有新发癌症病例的近15% 。1到2023年，预计共有297790例新发浸润性BC病例和43170例相关死亡。1，2到2020年，美国约有168000名女性患有转移性BC（mBC），3，4；75% 的患者最初诊断为I-III期BC，后来进展为mBC。大约6% 的乳腺癌女性在初次诊断时表现为mBC。4 mBC女性的5年生存率估计为31% 。1根据激素受体（HR）和人表皮生长因子受体2（HER 2）的存在情况，将乳腺癌分为不同的分子亚型。5 HER 2阳性（HER 2+）mBC是一种侵袭性亚型，约占20% 在所有BC病例中，6和具有该亚型的患者可能显示出发展转移的可能性增加。例如，大约25% -50% 的HER 2 + mBC患者将发展为脑转移瘤。7尽管mBC仍然无法治愈，但随着靶向治疗的引入，其预后在过去几年中已显着改善。一项回顾性队列研究报告，2008年、2013年和2014年之后，HER 2+亚型患者的中位总生存期（mOS）分别为39个月、58个月和“未达到”。8目前，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合紫杉烷（通常称为THP）是HER 2 + mBC的标准一线（1 L）治疗选择。在研究期间，曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM 1）被视为二线治疗（LoT; 2L）的标准治疗（SOC）。9分别在2019年12月、2020年2月和2020年4月，曲妥珠单抗德芦替康（T-DXd）、奈拉替尼、T-DXd和图卡替尼被批准用于既往接受过基于抗HER 2治疗方案的患者。10 -12T-DXd根据184例HER 2+女性患者的II期临床试验结果获得美国食品和药物管理局批准13这些结果表明，接受T-DXd治疗的患者的总体缓解率几乎为70% ，中位无进展生存期（mPFS）为19.4个月。14奈拉替尼已获批与卡培他滨联合用于既往接受过2次或2次以上抗HER 2-在转移性环境中的基础方案。在NALA试验中评估了这种组合的疗效和安全性，并显示出更长的总生存期（OS）（21个月vs 18.7个月;不显著）和mPFS（5.6 vs 5.5个月）。12 图卡替尼是根据一项III期、双盲、安慰剂对照临床试验，其中HER 2 + mBC患者接受图卡替尼或安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗。与接受安慰剂治疗的患者相比，接受图卡替尼治疗的患者的PFS显著增加（中位持续时间：7.8个月vs 5.6个月）和OS（中位持续时间：21.9个月vs 17.4个月）。DESTINYBreast 03试验发现，接受T-DXd治疗的患者的PFS为28.8个月，而接受T-DM 1治疗的患者为6.8个月（风险比：0.33 [95% CI，0.26-0.43]）。16接受T-DXd和T-DM 1治疗的患者在12个月时存活的患者百分比分别为94.1% 和85.9% （风险比：0.55 [95% CI，0.36-0.86]）。17

考虑到这些最近获批的HER2+ mBC患者治疗选择的出现，关于当前治疗模式和相关临床结局的真实世界数据有限。因此，本研究的目的是描述HER2+ mBC患者的人口统计学和临床特征以及治疗模式，并按转移性诊断后接受的治疗总结总体临床结局，并按HR状态进一步分层。2材料和方法2.1 数据来源Flatiron Health Data Repository包含来自电子病历（EHR）的癌症患者综合信息。“它包括结构化（例如，以预定义方式组织的数据点，如下拉字段）和非结构化（例如，来自医师笔记或扫描病理报告的自由文本）的患者级数据，通过技术支持的抽象进行管理。数据包括经处理的纵向患者水平EHR数据，例如人口统计学、深层诊断信息（例如分期、组织病理学和生物标志物）、治疗和结局（例如死亡率）。该数据库建立在Flatiron Health Provider Network的基础上，该网络包括265多家癌症诊所（主要基于社区），代表880多家医疗机构，包括美国200多万癌症患者，涵盖所有肿瘤类型，可供分析。这些患者广泛分布在全国各地。有限数量的国家综合癌症网络（NCCN）成员机构也参与了Flatiron Health的数据收集。2.2 研究人群全研究队列包括年龄≥18岁、经组织学或细胞学证实的BC伴转移性疾病证据、在mBC诊断日期之前、之时或之后14天内以及在2013年1月1日至2021年1月31日（含）之间（1 L开始日期=索引日期）接受全身抗癌治疗的患者。患者还记录了HER 2+状态，定义为任何HER 2 +（免疫组织化学[IHC] 3+，IHC 2+/原位杂交+）试验且无阴性试验（定义为IHC阴性0-1+，荧光原位杂交阴性/未扩增，阴性，未另行说明），索引日期当天或之前，无不一致结果（例如，同一天没有显示HER 2+状态的记录和显示HER 2阴性状态的记录）。如果他们在一线治疗之前或期间的任何时间使用过临床试验药物，或者如果他们在mBC诊断日期后的前90天内除激素治疗外没有接受过治疗，则将其排除。数据截止日期为2022年1月31日。对患者进行纵向随访，直至死亡或数据截止日期前的末次访视（数据删失）。基线期定义为索引日期（1 L治疗开始）当天或之前的所有可用数据。2.3 基线和治疗特征从EHR中提取基线人口统计学和临床特征（包括肿瘤状态、疾病特征和gBRCA状态）。根据2021年NCCN指南对前三个LoT（1 L-3L）中接受的BC治疗类型（药物或药物组合）进行分类。18Flatiron的现有LoT算法略有修改，以反映HER 2 + mBC患者的当前临床实践。在相同的LoT内，允许暴露间隔长达1年，以下情况构成新LoT的开始：添加新的HER 2靶向药物或停用所有HER 2靶向药物，化疗或免疫治疗亚类的变化，或开始使用新的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂或细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂，联合激素治疗。方案的所有其他变更（包括单独添加激素治疗）不构成新的LoT。HER 2 + mBC患者还需要在mBC诊断后90天内接受激素治疗以外的治疗。在首次观察到的治疗之前具有较长间隔的患者可能在Flatiron数据网络之外的诊所接受了1 L治疗，导致将后来的LoT错误分类为1 L。对于注射和输注治疗，治疗结束日期定义为末次给药日期+21天（给药治疗之间最常见的持续时间）。口服药物的结束日期由Flatiron在策展数据集中提供。多药批次的结束日期是组分药物的最晚日期。2.4 结果

从索引日期（1L开始）开始检查以下各项结局。在接受二线治疗的患者中，还检查了从2L开始的结局。2.5 至首次后续治疗或死亡的时间至首次后续治疗的时间（TFST）定义为从LoT开始至后续LoT开始的时间或未接受后续LoT而死亡的患者的死亡日期。对于无进一步LoT或死亡指征的患者，在末次活动日期（定义为研究期间任何类型的末次访视）删失TFST。2.6 至停药或死亡时间至停药时间（TTD）定义为从开始至末次给药日期+21天（对于注射和输注治疗）或口服药物结束日期或至死亡日期（对于在LoT结束前死亡的患者）的时间。对于在随访结束时仍在接受治疗的患者，在末次活动日期对无当前LoT中止或死亡指征的患者进行删失。2.7 真实世界PFS（rwPFS）真实世界PFS（rwPFS）计算为从LoT开始至首次记录疾病进展或死亡的时间。Flatiron的进展数据定义了治疗临床医生得出结论认为关注疾病有任何增长或恶化的事件，并从非结构化数据中提取。原始证据可能来自放射学、病理学或体格检查。Flatiron数据中记录的一些进展事件为假进展或混合进展事件;这些事件不被认为是真正的进展事件，因此被排除。对于无疾病进展或死亡证据的患者，在末次临床记录提取日期删失rwPFS，因为进展事件主要记录在非结构化患者文件中。2.8 OS OS定义为从LoT开始至死亡日期的时间。对于无死亡记录的患者，在研究期间末次活动日期删失OS。在Flatiron Health Data Repository中记录死亡月份和年份;将死亡日期插补为死亡月份中点日期或该月所有医疗记录的最后活动日期中的最大日期。对于在死亡月份后发生一次以上记录的患者，将其生存期删失至任何类型访视的最后日期，因为不清楚患者是否在记录的月份内实际死亡。2.9 统计分析使用频率计数和每个类别的百分比连续总结基线特征，连续变量报告中位数和范围。报告每个变量的缺失值数量，分类变量的百分比基于非缺失值。Kaplan-Meier方法用于临床结局指标，从1 L和2L开始报告。还按照HR状态、1 L治疗类型评估（THP vs其他）和2L治疗类型（基于曲妥珠单抗的方案vs T-DM 1）进行亚组分析。9，18对于1 L和2L治疗类型的分析，构建加权Kaplan-Meier图，调整基线特征，包括年龄、种族、实践类型（学术或社区）、索引日期年份、BMI、诊断时的分期、自首次诊断以来的时间、转移的数量和部位、是否存在其他原发性癌症、HR状态和gBRCA状态。3结果3.1 患者在Flatiron数据库中的28161例mBC患者中，22201例（78.8% ）首次诊断为mBC，19165例（68.1% ）在2013年1月至2021年1月的队列识别期间接受了全身抗癌治疗。排除在mBC诊断日期当天或之前没有指示HER2+疾病的生物标志物检测结果的患者（n = 16 105）和在同一天具有不一致结果的患者（n = 18）后，共有3042例（10.8% ）患者。排除年龄<18岁（n = 0）、索引日期后未至少随访1天（n = 18）、在1L治疗前或治疗期间任何时间使用试验药物（n = 80）的患者，或在mBC诊断日期后90天内除激素治疗外没有治疗（n = 870）导致最终队列中的样本量为2074（7.4% ）名患者。3.2 基线人口统计学和临床特征在2074例至少有1个LoT的患者中，中位年龄（范围）为61.0（24-84）岁。大多数患者为白色人种（62.7% ），43.0% 在首次CT诊断时为IV期疾病。大约63% 和34.7% 分别在1 L之前或开始时患有HR阳性（+）和HR阴性（-）疾病; 51例患者的HR状态未知（2.5% ）。最常见的转移部位是骨（51.5% ），其次是肝（33.2% ）和肺（31.3% ;表1）。3.3 按LoT列出的治疗特征在首个LoT中，1，607例（77.5% ）患者接受了基于曲妥珠单抗（基于T）的方案（图1）。1 L中最常见的治疗方案包括THP（38.9% ）、THP+铂类药物（7.5% ）和T-DM 1单药治疗（6.1% ）。2L中最常见的治疗方案（n = 1159）为T-DM 1单药治疗（35.7% ）、THP（11.2% ）和T-DM 1+激素治疗（8.0% ）。在1607例接受任何基于T的1 L治疗方案的患者中，496例（30.9% ）接受了基于T-DM 1的2 L治疗方案（图1）。3.4 LoT之间的随访时间和患者流失从1 L开始的中位（95% CI）随访时间为26.0个月（12.6-44.7），从2L开始的中位（95% CI）随访时间为18.1个月（7.8-13.1）。开始1 L治疗后（n = 2074），55.9% 的患者接受了后续LoT，18.1% 的患者仍在接受1 L治疗，20.2% 的患者死亡，5.8% 的患者在随访期结束时停止治疗，未开始新的LoT。2L治疗后（n = 1159），50.4% 的患者接受了进一步治疗;在随访期结束时，17.9% 的患者仍在接受2L治疗，而25.9% 和5.9% 的患者分别死亡和停止治疗。3.5 临床结局从1 L开始，总体中位TTD为10.8个月（95% CI，10.1-11.5），中位TFST为13.2个月（95% CI，12.4-14.1），中位rwPFS为11.5个月（95% CI，10.8-12.3）。中位OS为40.3个月（95% CI，37.8- 43.4;图2）。中位TTD为2L开始后8.3个月（95% CI，7.6-9.0），而中位TFST为10.4个月（9.7-11.3）。从2L治疗开始，中位rwPFS为7.4（95% CI：60% -10% ）月，中位OS为27.0（95% CI：30% -10% ）月。HR+ mBC患者的mOS为45.0（95% CI，41.0-49.8）和30.5个月（95% CI，27.4-33.5）分别从1 L和2L开始;对于HR− mBC患者，1 L组为35.3个月（95% CI，31.4-37.7），2L组为22.6个月（95% CI，18.5-25.3）。TTD、TFST和rwPFS的HR状态趋势相似，HR− mBC患者显示至相应事件的时间略短（图2）。3.6 补充材料列出了1 L中接受THP治疗的患者和接受其他治疗的患者的TTD、TFST、rwPFS和OS（图S1）。与在1 L中接受非THP治疗的患者相比，在1 L中接受THP治疗的患者的临床结局时间更长。与HR− mBC患者相比，HR+ mBC患者的长期结局更长，这在1 L THP患者和1 L非THP患者中一致。还列出了接受基于曲妥珠单抗的方案治疗的患者和接受T-DM 1 2L治疗的患者的这些结局（补充图2）。在2L中接受基于曲妥珠单抗的方案的患者的临床结局长于在2L中接受T-DM 1治疗的患者。与HR− mBC患者相比，HR+ mBC患者的长期结局时间更长，这在2L曲妥珠单抗为基础的方案和2L T-DM患者中一致1。4讨论历史上，HER 2 + mBC的SOC治疗为帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合紫杉烷（1 L），曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM-1）（2L）。本研究旨在检查与临床治疗指南的一致性，以及LoT之间的患者流失。在对2074例接受HER 2 + mBC治疗的患者进行的检查中，87.4% 的患者在1 L中接受了基于抗HER 2的治疗;然而，治疗选择存在相当大的差异，仅38.9% 的患者接受了THP，另外7.5% 的患者接受了THP+铂类药物。在该1 L人群中，中位rwPFS为11.5个月（95% CI：10.8-12.3），低于导致THP获批的临床试验中观察到的18个月mPFS。19 1 L后，55.9% （1159）的患者接受了第二次LoT（数据分析时18.1% 仍接受1 L治疗）。在接受2L的患者中，只有35.7% 的患者接受T-DM 1单药治疗，另有8.0% 的患者接受T-DM 1+激素治疗。该2L患者人群的中位rwPFS为7.4个月（95% CI，6.8-8.1），再次可能低于SOC试验的预期。20该回顾性真实世界数据显示，尽管有循证临床实践指南的建议，但在HER 2 + mBC的治疗方法中观察到相当大的变异性，这可能影响结局。在HER 2 + mBC中，尽管患者可能会出现几种LoT，但在每种进展线上均存在已知的损耗。在接受1 L治疗的2074例患者的随访中，截至随访期结束，20.2% 的患者死亡，5.8% 的患者中止治疗，未开始新的LoT。在接受2L治疗的1159例患者中，17.9% 仍在接受2L治疗，而分别有25.9% 和5.9% 的患者死亡并停止治疗。因此，在1 L和2L中，分别有略高于25% 和30% 的患者死亡或中止治疗，而未接受进一步的HER 2 + mBC治疗。这突出表明，需要更有效的治疗，以延缓1 L和2L HER 2 + mBC的进展并提供更长的临床获益。2019年和2020年，两种新的治疗方法已获批用于既往接受过至少一种LoT的患者，包括基于抗HER 2的治疗; T-DXd和妥卡替尼（三联疗法）。15，16 2022年5月，T-DXd获批用于2L，此前已获批用于三线及以上治疗。这些最近获批的药物可能会改善该人群的临床结局;但是，未达到后续LoT的患者没有资格接受这些新获批的治疗。在不断变化的治疗模式中，继续评价这些新药的吸收和影响对未来的研究非常重要。在这项包含2074例接受HER 2 + mBC治疗的患者的真实世界研究中，87.4% 的患者在1 L中接受了基于抗HER 2的治疗;然而，这高于最近一项利用Tempus临床基因组学美国数据库数据的研究，该研究发现，在HER 2 + mBC患者中，74.2% 在1 L中接受了基于抗HER 2的治疗。21与当前队列不同，Tempus研究在mBC诊断后的前90天内不需要除激素治疗以外的治疗，并且发现这些患者中的70% 在其HER 2+测试结果的3个月内开始其基于抗HER 2的治疗。在当前研究中，临床结局因HR状态而异。HR+ mBC患者从1 L和2L治疗开始的中位OS分别为45.0和30.5个月。对于HR疾病患者，该持续时间为从1 L治疗开始后35.3个月，从2L治疗开始后22.6个月。TTD、TFST和rwPFS的HR状态趋势相似;这些结果与其他近期研究的结果相似。22 -24 HER 2阳性转移性乳腺癌的系统治疗研究（SystHER）是一项前瞻性、观察性疾病登记研究，在真实治疗环境中检查了HER 2 + mBC患者的治疗模式和临床结局，25在SystHER中，HR +疾病患者的中位OS长于HR- mBC患者（53.0 vs 43.4个月;风险比0.70; 95% CI，0.56-0.87）。23本研究局限性，它代表了对HER 2 + mBC患者的治疗模式和临床结局的检查。它是使用电子病历系统中记录的数据进行的，其中包括生物标志物和分期等临床数据。我们的研究结果可推广到美国广泛的门诊肿瘤学实践群体，但可能不代表美国境内或境外的所有肿瘤学实践地点。与任何使用真实世界数据的研究一样，该研究受到限制。存在错误分类偏倚的风险，因为一些HER 2 − mBC患者可能由于检测结果错误或EHR数据输入错误而被错误地分类为HER 2+疾病并纳入研究队列。按治疗类型分层的分析使用加权Kaplan-Meier方法，以减少选择偏倚，但未进行正式的比较分析，剩余偏倚和混杂因素可能仍然存在。由于Flatiron数据是一个基于站点的EHR数据库，因此存在许多无法缓解的信息偏差来源。例如，一些似乎已经停止治疗的患者可能已经转移到不同的机构继续治疗，同时在停药后的特定时间段内仍有其他接触，这将延迟基于访视日期的删失。没有关于在医院接受手术、放射治疗和其他服务的资料。在Flatiron数据网络之外提供的服务和程序可能不会记录在数据库中;但是，预计数据存储库中关于在肿瘤诊所接受的治疗和OS等结局的信息是可靠的，可以有效评估HER 2 + mBC患者的生存结局。参考文献

Lam C, Varghese D, Collins J, Nordstrom B, Murphy B, Mehta S, Faherty E. Treatment patterns and associated outcomes among patients with HER2+ metastatic breast cancer in the United States: an observational cohort study. Oncologist. 2025 Apr 4;30(4):oyae280. doi: 10.1093/oncolo/oyae280. PMID: 40192324; PMCID: PMC11973896.

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