从实验室到病房,又到了一年一度回顾乳腺癌新药研究成果的时候

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我看到新闻报道,说最近在云南昆明召开2024CACA整合乳腺癌大会,有什么需要我们关心的内容吗?这个“整合”又是什么意思呢?

整合”指的是将不同学科、不同领域的知识与技术融合起来,以期达到1 1>2的效果。在这里,我们将看到不同领域的专家为攻克乳腺癌聚集起来,探讨当下最先进的治疗方法,其中就有很多我们即将用上的新药



互助君科普:2024年CACA不同瘤种整合大会

覆盖31个常见瘤种,包括肝癌、肺癌、胃癌等,从5月到10月底在全国各地举办。其中乳腺癌大会的时间是7月13日。通过这样的会议,医学专家、研究人员和医疗专业人士可以分享最新的研究成果,探讨诊断、治疗及预防策略,并展示最新的医疗技术和治疗方法[1]



  01  

转化医学:照亮实验室到临床的路


转化医学,是指将基础科学研究的发现转化为实际的临床应用,加速新治疗方法、诊断工具和预防策略的开发和应用。

在乳腺癌领域,转化医学正发挥着至关重要的作用。靶向治疗正是这一转化过程的典型例子。专家们先要在实验室里找到癌细胞的软肋——靶点,经过无数次试验,才能落地成为乳腺癌患者使用的药物。


01

激素受体阳性乳腺癌患者

尽管激素受体阳性乳腺癌的生长依赖于激素(例如雌激素)的影响,理论上,通过内分泌治疗降低激素水平或阻断激素与其受体的结合,可以有效地抑制肿瘤的发展。然而,在实践中,科学家们已经识别出一些关键靶点,这些靶点在某些激素受体阳性乳腺癌中扮演着至关重要的角色。针对这些靶点,靶向治疗药物为患者带来了更有效的治疗选择。


靶点:CDK4/6

CDK4/6,即细胞周期蛋白依赖性激酶4和6,它可以通过一系列反应促使 G1/S 相变,加速细胞周期进程[2]。在某些类型的乳腺癌中,CDK4/6的异常激活可以导致肿瘤细胞的过度增殖。以其为靶点,抑制CDK4和CDK6的活性,可以恢复细胞周期的正常调控,抑制肿瘤细胞的增殖。
CDK4/6这一靶点的运用目前已经非常成熟啦,代表药物有“西利四子”,目前均已纳入医保,请放心使用!详情请看:《2024年CDK4/6抑制剂医保新动态!乳腺癌患者又能多省钱啦



其他CDK4/6抑制剂药物:


BEBT-209


BEBT-209由中国本土开发,正处于II期临床研究阶段,用于晚期乳腺癌患者。与已经上市的CDK4/6抗肿瘤抑制剂不同,BEBT-209对CDK4的抑制作用更强烈,而对CDK6的抑制作用相对较弱。换句话说,BEBT-209更倾向于选择性地抑制CDK4,而不是CDK6。这种选择性可能有助于减少由CDK6活性抑制引起的血液学和免疫抑制毒性[3]


SPH4336


目前处于I期临床试验阶段。


研究人员给29名患有晚期实体瘤的患者使用了不同剂量的SPH4336。这些患者的年龄在18到70岁之间,其中大部分是女性。最常见的肿瘤类型是乳腺癌和肉瘤。


研究结果显示,SPH4336总体是安全的,没有出现严重的副作用,只有一些轻微的不良反应,如白细胞减少、腹泻、中性粒细胞减少和贫血。


在27名可以评估疗效的患者中,有一名患者的肿瘤缩小了,并且持续了169天。此外,有59.3%的患者病情得到了控制。这意味着SPH4336在一定程度上能够抑制肿瘤的生长,并且对患者的身体影响较小[4]


总的来说,SPH4336在治疗晚期实体瘤方面显示出了一定的疗效,并且在较低剂量下是安全的。未来的研究可能会进一步探索这种药物的潜力,并确定最佳的使用剂量。

靶点:AKT

AKT(蛋白激酶B,Protein Kinase B)是一种重要的细胞内信号分子,在细胞的生存、生长、增殖、代谢和凋亡等过程中发挥着关键作用。通过开发相关抑制剂可以与AKT的活性位点结合,阻止其磷酸化和激活,从而抑制肿瘤细胞的生长和存活[5]


卡匹色替(Capivasertib)作为全球首个获得批准的AKT信号通路抑制剂,其在III期临床试验中的表现令人瞩目。试验结果显示:使用卡匹色替的患者组在无进展生存期(PFS)方面显著优于对照组——即接受安慰剂联合氟维司群治疗的患者,PFS的延长幅度达到了对照组的两倍以上。这一卓越成效不仅显著提升了患者的生活质量,还成功推迟了化疗的介入时间[6]


值得庆祝的是,2023年10月10日,卡匹色替在中国的上市申请已正式获得受理。这意味着:对于在接受内分泌治疗期间或治疗后出现复发进展,本身是局部晚期转移性激素受体阳性、HER2阴性的乳腺癌成人患者,他们将很快获得使用它的机会。


更多详情,请点击:《晚期乳腺癌又迎来了一款新药!内分泌治疗耐药之后,不再只靠化疗了!


除了卡匹色替,还有一些AKT抑制剂也在排队等待上市中!互助君会为大家持续关注动态。


02

HER-2阳性乳腺癌患者


靶点:HER2

HER2,也称为c-erbB2,是表皮生长因子受体(EGFR)家族的成员之一。HER2在乳腺癌中是一个重要的治疗靶点,针对该靶点的药物已经有很多。然而,在临床实践中,这些药物似乎总是不够用。
比如,曲妥珠单抗是首个针对 HER2 靶点的药物,至今依然是HER-2阳性乳腺癌患者的一线治疗标准。然而,以曲妥珠单抗为治疗方案的HER-2阳性乳腺癌患者中有30%的患者在治疗一年内就出现了耐药性[7]
出现耐药,首先想到的自然是换药。研究人员正在探索新的HER2靶向策略,如双特异性抗体、ADC药物和小分子抑制剂等,以克服耐药性和提高治疗效果。


其中最受关注的可能就是ADC药物了。


ADC药物,即抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugates),是一种结合了抗体和细胞毒性药物的新型治疗方法。它利用抗体的特异性识别能力,将细胞毒性药物精准地输送到肿瘤细胞中,从而实现对肿瘤的靶向治疗。


互助君为大家整理了一部分,从数量上就能看出ADC药物的前景有多好了!


T-DM1 (Trastuzumab Emtansine)


用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。研究表明,使用T-DM1可以显著延长患者的生存时间,并改善无进展生存期。


DS-8201 (德曲妥珠单抗)


在一项研究中,DS-8201在平均接受过6线治疗的患者中表现出高达62.0%的肿瘤缓解率,无进展生存期长达19.4个月,生存期长达29.1个月。另一项研究也显示,使用DS-8201的患者相比其他治疗方法,无进展生存期和生存期都有显著改善。


RC-48 (维迪西妥单抗)


RC-48是中国首个获得FDA和NMPA突破性疗法双重认定的ADC药物。在两项研究的汇总分析中,在HER2阳性亚组中,不同剂量组的肿瘤缓解率分别为22.2%,42.9%和40.0%,无进展生存期分别为4.0个月,5.7个月和6.3个月。


SYD985 (曲妥珠单抗多卡马嗪)


尽管在一项试验中,SYD985组的无进展生存期相比其他治疗方法有所延长,但两组之间的生存期、肿瘤缓解率和生活质量没有显著差异。


ARX788


在一项研究中,在推荐的Ⅱ期剂量下,ARX788组的肿瘤缓解率高达65.5%,疾病控制率高达100%,无进展生存期为17.02个月。


MRG002


在一项Ⅰ期剂量爬坡试验中,在16例HER2阳性乳腺癌患者中,肿瘤缓解率为50%,疾病控制率为81%。


A166


在一项Ⅰ期研究中,在剂量扩增阶段,4.8和6.0 mg/kg队列的最佳肿瘤缓解率分别为73.91%和68.57%,无进展生存期分别为12.3个月和9.4个月。


FS-1502


在一项Ⅰa期研究的结果表明,在2.3 mg/kg的剂量下,针对HER2阳性转移性乳腺癌的肿瘤缓解率达到66.7%[8]


……


这些ADC药物在治疗HER2阳性晚期乳腺癌方面表现出了不同程度的疗效,提供了多样化的治疗选择。随着临床研究的不断深入,未来可能会有更多疗效显著的ADC药物问世。



03

三阴性乳腺癌患者


三阴性乳腺癌(TNBC)是一种乳腺癌的亚型,其特点是肿瘤细胞表面缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)的表达。由于缺乏这些受体,三阴性乳腺癌对传统的内分泌治疗和HER2靶向治疗不敏感,但PI3K/AKT/mTOR 信号通路可能是破局的关键。


PI3K/AKT/mTOR信号通路被认为是与乳腺癌密切相关的重要信号通路之一。它在细胞的葡萄糖代谢、分化、增殖、DNA修复、凋亡和迁移过程中发挥着关键作用。通过深入了解和掌握这一信号通路,我们有望找到有效抑制癌细胞生长和扩散的方法。


靶点:PI3K

一类信号酶,参与细胞内信号传导,其激活突变是TNBC中常见的致癌突变之一。


阿培利司


单独使用阿培利司在三阴性乳腺癌中都没有很好的治疗效果,但是在一项早期试验中,将奥拉帕尼与阿培利司联合使用,有18%的患者对治疗有反应,35%的患者从治疗中获得了临床益处[5]


靶点:mTOR

参与控制细胞生长和增殖的信号通路,并且受到多种细胞信号的调控


依维莫

在两项临床试验中,研究了依维莫司和另一种药物艾日布林在患有转移性三阴性乳腺癌的患者中的联合用药的疗效。结果显示,患者的平均生存期为8.3个月,平均疾病进展时间为2.6个月。结果表明联合使用这两种药物是安全的,并且具有一定的治疗效果。



  02  

精准治疗:用基因检测寻找正确的靶点


晚期乳腺癌的综合诊疗已进入“精准分类、精确分层”时代,并迈向个体化精准医学之路[9]


通过基因检测,我们可以识别出乳腺癌细胞中的特定基因变异,这些变异可能成为靶向药物的潜在分子靶点。只有明确了这些靶点,医生才能制定出最适合患者的个性化治疗方案。


一些靶向药物是必须经过基因检测才可以使用的。

更多基因检测相关内容,请看:《乳腺癌患者不可不知的HER2基因检测,一文给你说清楚


个性化治疗有以下优点:


提高治疗效果通过识别肿瘤特有的基因变异,可以为患者提供针对性更强的药物治疗,从而提高治疗效果。


减少副作用个性化治疗可以避免使用对患者无效或副作用较大的药物,减少不必要的身体负担。


提高患者生活质量针对性治疗可以减少治疗过程中的不适,提高患者的整体生活质量。


优化资源分配通过精准治疗,可以更有效地使用医疗资源,避免浪费在无效治疗上。


适应性强随着患者病情的变化,个性化治疗方案可以灵活调整,以适应病情的发展。

但它同时还有一些缺点:


成本较高基因检测和个性化药物通常价格昂贵,可能不是所有患者都能负担得起。


治疗选择有限并非所有基因变异都有对应的靶向药物,这可能限制了个性化治疗的应用范围

精准治疗要普及,还需要克服成本、技术、数据解读等方面的挑战。



END

整合乳腺癌大会不仅聚焦于前沿的药物进展,还深入讨论了乳腺癌的筛查和预防、诊疗模式的中国经验、术后康复进展等多元化议题。整合的概念也涵盖了从基础研究到临床应用的快速转化,确保科研成果能够更快惠及广大患者,为乳腺癌患者带来更多生命的曙光。




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温馨提醒:文章旨在传递疾病知识,不作为诊疗方案推荐及医疗依据。

封面图片来源:摄图网

责任编辑:觅健霸王花

参考文献:

[1]CACA. (2024). 预告|2024 CACA不同瘤种系列整合大会即将启动 [新闻报道]. CACAKP. https://wap.cacakp.com/appnews/detail/id/17517

[2]穆玉晶,冯雪,孔健达,等.CDK4/6抑制剂联合内分泌疗法治疗HR /HER2-乳腺癌疗效和安全性的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2024,24(03):280-287.

[3]Ouyang Q, Wang Y, Zhang J, et al. HS‐10352 in hormone receptor‐positive,  HER2‐negative advanced breast cancer: A phase 1 dose‐escalation  trial[J]. Cancer Medicine, 2023, 12(24): 21849-21860.

[4]Wang Y S, Jiang Y, Sun M, et al.  First-in-human phase 1 study of SPH4336, a novel cyclin-dependent kinase  4/6 inhibitor, in patients with advanced solid tumors[J]. 2024.

[5]杨鑫,佟仲生,赵伟鹏.三阴性乳腺癌中PI3K/AKT/mTOR信号通路的突变及相关靶向治疗的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2024,31(04):397-403.

[6]Turner NC, Oliveira M, Howell  SJ.CAPItello-291 Study Group. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive  Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.

[7]魏棒棒,曹怿玮,董春涛,等.基于三羧酸循环相关代谢物的靶向代谢组学探究HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药生物标志物[J].中国药学杂志,2024,59(04):302-310.

[8]姜明霞,李俏,徐兵河.HER2 阳性晚期乳腺癌靶向治疗药物分类及临床研究进展[J/OL].中国肿瘤. https://link.cnki.net/urlid/11.2859.R.20240614.0934.002

[9]张思源, 江泽飞. 2023年改变晚期乳腺癌临床实践的重要研究成果及进展[J].中国癌症杂志.2024,34(2): 143-150.


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