瑞波西利的功效主治是什么

来源:觅健 2025-03-26 20:07:05

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关键词：瑞波西利CDK4/6抑制剂乳腺癌耐药性生存期

药品基本信息

药品信息概要：琥珀酸瑞波西利片，西药名。抗肿瘤药。本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

通用名称：琥珀酸瑞波西利片

处方类型：处方药

医保类型：非医保

参考价格：4280.00元

药品详细信息

毒理作用：

1、遗传毒性：

瑞波西利的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠自交配前14天至妊娠后第1周，经口给予瑞波西利，在剂量高达300mg/kg/天[以药物暴露量（AUC）计，约为人最高推荐剂量600mg/天的0.6倍]时，未见对生殖功能、生育力和早期胚胎发育的影响。

尚未在雄性大鼠体内进行瑞波西利的生育力研究。在大鼠26周和犬39周（每个周期给药3周，每天给药，停药1周）重复经口给药毒性试验中，可见睾丸萎缩性变化，包括大鼠和犬的睾丸生精小管上皮退化、精子减少和管腔细胞碎片，以及大鼠附睾上皮空泡化。在大鼠中剂量≥75mg/kg和犬中剂量≥1mg/kg时可见上述变化，以AUC计，分别为人最高推荐每日剂量600mg/天的1.4和0.03倍。这些变化与瑞波西利直接抑制睾丸生殖细胞的增殖有关，导致曲细精管萎缩，在4周停药期后，在大鼠和犬中可见恢复趋势。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于GD6-GD17每天一次经口给予瑞波西利50、300和1000mg/kg/天。给药剂量为300mg/kg/天（以AUC计，约为人最高推荐剂量600mg/天的0.6倍）时，可见母体体重增重减少和胎仔体重下降，伴随因胎仔体重降低导致的骨骼变化。50与300mg/kg/天，未引起胚胎-胎仔的变异与畸形。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于GD7-GD20每天一次经口给予瑞波西利10、30和60mg/kg/天。给药剂量≥30mg/kg/天（以AUC计，约为人最高推荐剂量600mg/天的1.5倍）时，可见胎仔异常（畸形以及外表、内脏和骨骼变异）和胎仔生长异常（胎仔体重降低）发生率增加，包括肺叶减少/变小、降主动脉与主动脉弓上出现额外血管、小眼、膈疝、副叶缺失或（部分）肺叶融合、肺副叶减少/变小、额外/退化的第13肋骨、舌骨畸形、舌骨翼弯曲、拇指中的趾骨数量减少。没有证据表明胚胎-胎仔的死亡率增加。给药剂量≤30mg/kg/天时，未见母体毒性。哺乳期大鼠经口给予瑞波西利50mg/kg，瑞波西利在乳汁中的暴露量比母体血浆中的暴露量高3.56倍。

3、致癌性：

在一项为期2年的大鼠研究中评估了瑞波西利的致癌性。

雌雄大鼠经口给予瑞波西利2年，≥300mg/kg/天剂量组雌性大鼠可见子宫/宫颈的内膜上皮肿瘤和腺体及鳞状上皮增生的发生率增加，50mg/kg/天剂量组雄性大鼠可见甲状腺滤泡性肿瘤的发生率增加。观察到肿瘤变化的雌性和雄性大鼠的稳态平均暴露量（AUC0-24h）分别是接受推荐剂量600mg/天剂量组患者暴露量的1.2倍和1.4倍，是400mg/天剂量组患者暴露量的2.2倍和2.5倍。

其他非肿瘤性增生性变化包括≥5mg/kg/天和50mg/kg/天剂量组雄性大鼠的肝脏改变（嗜碱性和透明细胞）增加和睾丸间质（Leydig）细胞增生。

对子宫/子宫颈和睾丸间质（Leydig）细胞的影响可能与CDK4抑制垂体催乳素细胞功能、改变下丘脑-垂体-性腺轴从而引起的长期低催乳素血症有关。

雄性动物中甲状腺改变的潜在机制包括肝脏中啮齿类动物特异性微粒体酶诱导和/或继发于持续性靶向低催乳素血症的下丘脑-垂体-睾丸-甲状腺轴失调。

该机制引起的人体内雌激素/孕激素比值的任何潜在增加将通过伴随抗雌激素治疗对雌激素合成的抑制作用进行抵消，如在人体中，瑞波西利适用于与抗雌激素药物联合使用。

考虑到啮齿类动物和人类在催乳素合成和作用方面存在重大差异，预期该作用方式不会对人类产生影响。

4、其他毒性：

犬心血管安全药理学试验结果显示，引起QTc间期延长的剂量和浓度与患者接受600mg推荐剂量的暴露相似。暴露量增加（大约为预期临床Cmax的5倍）时，有可能诱发室性早搏（PVC）发生。

药理作用：

瑞波西利是细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4和6的选择性抑制剂。这些激酶与细胞周期蛋白D结合后被激活，在促进细胞周期进程和细胞增殖的信号传导通路中发挥着重要作用。细胞周期蛋白D-CDK4/6复合物通过视网膜母细胞瘤蛋白（pRb）的磷酸化调控细胞周期进程。在体外，瑞波西利可降低pRb磷酸化水平，导致细胞周期G1期停滞并抑制乳腺癌细胞系的增殖。

在体内，异种移植人肿瘤细胞的大鼠单药给予瑞波西利可见肿瘤体积减少，这与抑制pRb磷酸化相关。在患者来源的雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型中，与单药相比，瑞波西利和雌激素抑制剂（例如来曲唑）联合给药可导致肿瘤生长抑制增加。此外，在雌激素受体阳性乳腺癌异种移植模型中，瑞波西利和氟维司群联合给药可抑制肿瘤生长。

药物相互作用：

本品主要由CYP3A代谢，是CYP3A在体外的时间依赖性抑制剂。因此，可影响CYP3A酶活性的药品可能会改变本品的药代动力学。

1、可能增加本品血浆浓度的药品

与CYP3A4强效抑制剂（利托那韦）联用可使健康受试者体内的本品暴露量增加到3.21倍。应避免联用CYP3A强效抑制剂，包括但不限于克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、利托那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、维拉帕米和伏立康唑（见注意事项）。应考虑联用对CYP3A抑制作用较弱的其他药物，并监测患者的ADR。

如果必须联用本品与CYP3A强效抑制剂，则应降低本品剂量至400mg。然而，尚无有关该剂量调整方案的临床数据（见用法用量）。如果停用强效抑制剂，则应将本品剂量恢复（至少CYP3A抑制剂的5个消除半衰期后）至启用CYP3A强效抑制剂之前使用的剂量。由于患者间存在差异，因此推荐的剂量调整方案可能不会适用于所有患者，因此建议密切监测ADR。如果发生本品相关毒性，则应调整剂量（见用法用量），或中断给药直至毒性消退。

患者应避免食用葡萄柚或葡萄柚汁，已知所有这些食物均可抑制细胞色素CYP3A酶，并可能增加本品的暴露量。

2、可能降低本品血浆浓度的药品

与CYP3A4强效诱导剂（利福平）联用可使健康受试者体内的本品血浆暴露量降低89%。不得联用CYP3A强效诱导剂，包括但不限于苯妥英、利福平、卡马西平和圣约翰草（贯叶连翘）。应考虑联用对CYP3A无诱导作用或诱导作用极弱的其他药物。

3、可能通过本品改变其血浆浓度的药品

与咪达唑仑（CYP3A4底物）单独给药相比，咪达唑仑与本品（400mg）多次联合给药可使健康受试者体内的咪达唑仑暴露量增加280%（3.80倍）。生理学PK（PBPK）模型模拟结果表明，本品在600mg的临床相关剂量下预计可使咪达唑仑AUC增加到5.2倍。因此，建议将本品与治疗指数窄的CYP3A底物联用时，需谨慎。可能需要降低治疗指数窄的敏感CYP3A底物的剂量，包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、依维莫司、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司，因为本品有可能增加这些药物的暴露量。

与咖啡因（CYP1A2底物）单独给药相比，咖啡因与本品（400mg）多次联合给药时可使健康受试者体内咖啡因暴露量增加20%（1.20倍）。在600mg的临床相关剂量下，PBPK模型模拟结果表明，本品预计对CYP1A2底物仅有弱抑制作用（AUC的增加<2倍）。

4、属于转运蛋白底物的药品

体外评价表明，本品在临床相关浓度下抑制药物转运蛋白P-gp、OAT1/3、OATP1B1/B3、MATEK2和OCT1活性的可能性较低。本品在临床相关浓度下可抑制BCRP、OCT2、MATE1和人BSEP。

5、药物-食物相互作用

本品可伴或不伴食物服用（见用法用量）。

与空腹状态相比，单次口服600mg本品薄膜包衣片时同时食用高脂高热量膳食对本品的吸收速率和吸收程度没有影响（Cmax GMR：1.00；90%CI：0.898，1.11；AUCinf GMR：1.06；90%CI：1.01，1.12。

6、增加胃pH值的药物

本品在pH4.5或4.5以下以及生物相关培养基（pH5.0和6.5）中的溶解度较高。未在临床试验中评估本品与可增加胃pH值的药品联用时的效果；但是，在群体药代动力学分析和使用PBPK模型进行模拟时均未观察到本品吸收情况受到影响。

7、预期的相互作用

抗心律失常药和其他可能延长QT间期的药品：应避免将已知有可能延长QT间期的药品（如抗心律失常药）与本品联用。应避免联用抗心律失常药（包括但不限于胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁和索他洛尔）、已知可延长QT间期的其他药品（包括但不限于氯喹、卤泛群、克拉霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、阿奇霉素、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星、苄普地尔、匹莫齐特和昂丹司琼（静脉注射））。不建议将本品与他莫昔芬联用（见注意事项）。