拉罗替尼副作用都有哪些

药品基本信息

药品信息概要：拉罗替尼，西药名。抗肿瘤药。本品适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者，
（1）经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变。
（2）患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及；
（3）无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。
本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

通用名称：拉罗替尼

处方类型：处方药

医保类型：非医保

参考价格：27800.00元-79800.00元

药品详细信息

药代动力学：

在接受硫酸拉罗替尼胶囊治疗的癌症患者中，在给药后约1小时达到拉罗替尼的血浆峰浓度（C_max）。半衰期（t_½）约为3小时，在8天内达到稳态，全身蓄积为1.6倍。在100mg每日两次的推荐剂量下，成人稳态算术平均C_max和日AUC（±标准差）分别为914±445ng/mL和5410±3813ng*h/mL。体外研究表明，拉罗替尼不是OATP1B1或OATP1B3的底物。

体外研究表明，临床相关浓度的拉罗替尼未抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6，因此不太可能影响这些CYP底物的消除。

体外研究显示，临床相关浓度的拉罗替尼未抑制转运体BCRP、P-gp、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B3、BSEP、MATE1和MATE2-K，因此不太可能影响这些转运体底物的消除。

1、吸收

硫酸拉罗替尼有胶囊和口服溶液两种剂型。

100mg拉罗替尼单次口服给药后的平均绝对生物利用度34%（范围：32%-37%）。与健康成人受试者中，拉罗替尼口服溶液的AUC与胶囊相似，但口服溶液的C_max高36%。

与禁食过夜后给药的拉罗替尼C_max和AUC相比，健康受试者餐后（高脂肪、高热量餐）服用硫酸拉罗替尼的C_max降低约35%，而AUC不受影响。

胃pH升高剂对拉罗替尼的影响

拉罗替尼溶解度呈pH值依赖性。体外研究表明，在和胃肠道液（GI）体积相当的液体中，拉罗替尼在整个胃肠道pH范围内完全溶解。因此，拉罗替尼不太可能受到pH调节剂的影响。

2、分布

在健康成人受试者中，静脉给予微量示踪剂并口服100mg硫酸拉罗替尼后，拉罗替尼平均分布容积为48L。在体外，拉罗替尼与人血浆蛋白的结合率约为70%且与药物浓度无关。血液/血浆浓度比约为0.9。

3、生物转化

在体外，拉罗替尼主要经CYP3A4/5介导代谢。健康成人受试者接受放射标记拉罗替尼100mg单次口服给药后，主要循环放射性药物组分为原型拉罗替尼（19%）及失去羟基吡咯烷-尿素分子后形成的O-葡糖苷酸（26%）。

4、消除

癌症患者接受硫酸拉罗替尼100mg每日两次给药后的血浆半衰期约为3小时。静脉给予微量示踪剂并口服硫酸拉罗替尼100mg后的拉罗替尼平均清除率（CL）约为34L/h。

5、排泄

健康成人受试者接受放射标记拉罗替尼100mg口服给药后的粪便和尿液回收量分别为58%和39%放射性剂量；静脉给予微量示踪剂并口服拉罗替尼100mg时，粪便和尿液回收量分别为35%和53%放射性剂量。静脉给予微量示踪剂后，尿液中原型药排泄分数为29%，表明直接肾排泄占总清除率的29%。

6、线性/非线性

在≤400mg剂量范围内，健康成人受试者单次给药后拉罗替尼的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）和药物峰浓度（C_max）增加与剂量增加成比例，在600-900mg剂量范围内略大于剂量比例。

7、特殊人群

（1）儿童患者

根据群体药代动力学分析，儿童患者（1个月至＜3个月）接受推荐剂量100mg/m²（最大剂量为100mg）每日两次给药后的暴露（C_max和AUC）是成人患者（18岁以上）接受100mg每日两次给药的3倍。接受推荐剂量时，儿童患者（≥3个月至＜12岁）的C_max高于成人，但AUC与成人相似。对于年龄大于12岁的儿童患者，接受推荐剂量时可能具有与成人相似的C_max和AUC。

确定推荐剂量下幼儿（1个月至＜6岁）暴露的数据有限（n=33）。

（2）老年患者

老年患者的数据有限。仅有2例65岁以上患者的PK数据可用。

（3）肝损害患者

在轻度（ChildPughA）、中度（ChildPughB）和重度（ChildPughC）肝损害受试者以及年龄、体重指数和性别相匹配的肝功能正常的健康成人对照受试者中进行了药代动力学研究。所有受试者均接受拉罗替尼100mg单次给药。与肝功能正常受试者相比，在轻度、中度和重度肝损害受试者中观察到拉罗替尼的AUC_0-inf分别增至1.3倍、2倍和3.2倍。观察到C_max略微增加，分别增至1.1倍、1.1倍和1.5倍。

（4）肾损害患者

在需要透析的终末期肾脏疾病受试者和年龄、体重指数和性别相匹配的肾功能正常的健康成人对照受试者中进行了药代动力学研究。所有受试者均接受拉罗替尼100mg单次给药。与肾功能正常受试者相比，在肾损害受试者中观察到拉罗替尼的C_max和AUC_0-inf分别增至1.25倍和1.46倍。

（5）其他特殊人群

性别对拉罗替尼药代动力学的影响不具有临床意义。没有足够的数据来研究人种对拉罗替尼全身暴露的潜在影响。

注意事项：

1、不同肿瘤类型的有效性

在单臂试验中确定了硫酸拉罗替尼的临床获益，该临床试验中携带NTRK融合基因的肿瘤患者样本量相对较小。基于有限肿瘤类型的总缓解率和缓解持续时间，硫酸拉罗替尼显示出有利作用。根据肿瘤类型以及伴随的遗传学改变，本品有效率可能不同（参见“药理毒理”）。由于上述原因，仅在临床获益确切的治疗方案缺乏或此类治疗选择已用尽（即没有令人满意的治疗方案）的情况下，才应使用硫酸拉罗替尼治疗。

2、神经系统反应

在服用硫酸拉罗替尼的患者中，报告的神经系统反应包括头晕、步态障碍和异常感觉（参见“不良反应”）。多数神经系统反应发生在治疗的前3个月内。须根据这些症状的严重程度和持续性决定停用、降低剂量还是中止给药（参见“用法用量”）。

3、转氨酶升高

在服用硫酸拉罗替尼的患者中，报告了ALT和AST升高（参见“不良反应”）。ALT和AST升高主要发生在治疗的前3个月。

在首次给药前和治疗前3个月应每月一次监测肝功能（包括ALT和AST评估），然后在治疗期间定期监测，对转氨酶升高的患者进行更频繁检测。根据其严重程度，应停用或永久停用本品。如停用，应在恢复后调整给药剂量（参见“用法用量”）。

4、与CYP3A4/P-gp诱导剂联合给药

由于存在暴露量降低的风险，应避免强或中效CYP3A4/P-gp诱导剂与本品联合给药（参见“药物相互作用”）。

5、女性和男性避孕

育龄妇女必须在接受本品治疗期间和停止治疗后至少一个月内，采取高效的避孕方法（参见“孕妇及哺乳期妇女用药”）。

如果育龄期男性的女性伴侣具有生育能力且未怀孕，应建议育龄期男性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内，采取高效的避孕方法（参见“孕妇及哺乳期妇女用药”）。

6、硫酸拉罗替尼口服溶液中一些成份的重要信息

（1）苯甲酸钠：本品每mL口服溶液含苯甲酸钠2mg。

（2）钠：本品每mL口服溶液含钠小于1mmol（23mg），即基本“无钠”。

7、对驾驶或使用机器能力的影响

硫酸拉罗替尼对驾驶和使用机器的能力有中度影响。在接受本品治疗的患者中报告了头晕和疲乏，大多数在治疗的前3个月内为1级和2级。这可能影响在此期间驾驶和使用机器的能力。应建议患者不要驾驶和使用机器，直至他们有理由确定本品治疗不会对其造成不良影响。

用法用量：

硫酸拉罗替尼胶囊或硫酸拉罗替尼口服溶液的治疗应由具有抗癌治疗经验的医生启动。

在使用本品治疗之前，必须确定患者肿瘤样本中携带NTRK融合基因。应采用验证过的检测方法确定患者的NTRK融合基因状态。经医院或实验室的检测结果判断为携带NTRK融合基因的患者能接受本品治疗，并且应经拜耳公司指定的独立第三方进行一次审核，证实患者确具有NTRK融合基因可继续用药。

一、剂量

1、成人

成人患者的推荐剂量为100mg拉罗替尼，每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。

2、儿童

儿童患者的剂量基于体表面积（BSA）。儿童患者的推荐剂量为100mg/m²拉罗替尼（口服溶液浓度按20mg/ml计），最大剂量为100mg/次，每日两次，直至出现疾病进展或出现不可接受的毒性。

3、药物漏服

如果漏服，也不宜同时服用2倍剂量以弥补。应在下次计划服药时间按规定剂量服用。如果患者服药后呕吐，不宜补服第2次。

4、剂量调整

对于所有2级不良反应，尽管应密切监测以确保毒性不会增加，但建议继续给药。观察到2级毒性反应后，应每隔一到两周对2级丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高的患者进行一系列实验室评估，直到确定是否需要中断给药或减低剂量。

对于3或4级不良反应：

（1）应停用本品，直到不良反应缓解或改善至基线或1级水平。如果在4周内得到缓解，则在下一次剂量调整时恢复使用。

（2）如果不良反应在4周内未得到缓解，则应永久停用本品。

三次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用本品。

二、特殊人群

1、老年患者

对于老年患者，不建议调整剂量。

2、肝损害患者

对于中度（Child-PughB）至重度（Child-PughC）肝损害患者，本品的起始剂量应减少50%。对于轻度（Child-PughA）肝损害患者，不建议调整剂量。

3、肾损害患者

肾损害患者无需调整剂量。

4、与强CYP3A4抑制剂联合给药

如果需要与强CYP3A4抑制剂联合给药，则本品剂量应降低50%。在抑制剂停用3至5个消除半衰期后，应恢复到给予CYP3A4抑制剂之前服用的本品剂量（参见“药物相互作用”）。

三、给药方法

口服使用。

市售的硫酸拉罗替尼胶囊或硫酸拉罗替尼口服溶液具有相当的口服生物利用度且可互换使用。

1、硫酸拉罗替尼胶囊

应建议患者用大量的水将整粒胶囊吞服。由于苦味，不应打开、咀嚼或压碎胶囊。

硫酸拉罗替尼胶囊空腹或餐后给药均可，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。

2、硫酸拉罗替尼口服溶液

口服溶液应使用1mL或5mL容量的口腔给药器经口给药，或使用鼻饲管进行肠内给药。

（1）如剂量低于1mL，应使用1mL口腔给药器。口腔给药器标注的单位体积应小于或等于0.1mL。

（2）如剂量为1mL及以上，应使用5mL口腔给药器。口腔给药器标注的单位体积应小于或等于0.2mL。

（3）如果通过鼻饲管给药，则不应将本品与喂养配方混合。与喂养配方混合可能导致管堵塞。

（4）有关口腔给药器的使用说明请参见药品说明书。

硫酸拉罗替尼口服溶液空腹或餐后给药均可，但不应与葡萄柚或葡萄柚汁同服。

关于拉罗替尼副作用都有哪些

拉罗替尼为处方药，属于非医保报销范围，参考价格约27800.00元-79800.00元。如需了解更多信息，建议咨询主治医生或当地医保局。