天然植物提取物在乳腺癌治疗中的应用

小五

来源:觅健 2025-02-02 20:12:08

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关键词：三阴

综述// 天然植物提取物在乳腺癌治疗中的应用--涂盛楠,胡芬,张娟,等.

原创本刊编辑部中华乳腺病杂志电子版

2025年01月21日 08:00 重庆听全文

引文格式:

涂盛楠,胡芬,张娟,等.天然植物提取物在乳腺癌治疗中的应用[J/CD].中华乳腺病杂志(电子版),2024,18(6):366-370.

DOI:10. 3877/ cma. j. issn. 1674-0807. 2024. 06. 007

基金项目:

吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金(320.6750. 17209)

作者单位:

063200 唐山,华北理工大学临床医学院1､生命科学学院2､附属唐山市人民医院乳腺二科3､放化一科4 (涂盛楠1 胡芬2 张娟3 蔡海峰3 杨俊泉4)

通信作者:

蔡海峰,Email:13303050005@163.com;杨俊泉,Email: 13313059092@163.com

【摘要】

目前,乳腺癌的主要治疗手段包括化疗､内分泌治疗､放射治疗和手术,虽然在临床上取得了一定疗效,但乳腺癌的耐药性及治疗所带来的不良反应仍然是亟待解决的难题｡近年来,天然植物提取物因其多靶点作用､较高的安全性和低毒性,展现出良好的抗癌潜力,逐渐成为乳腺癌预防和治疗的有益候选药物｡研究发现,这些提取物通过多种机制发挥抗乳腺癌作用,包括阻滞细胞周期､诱导凋亡､抑制血管生成与肿瘤转移,以及与传统化疗药物协同作用,增强疗效并减轻不良反应｡本文系统梳理了天然植物提取物在乳腺癌治疗中的临床应用现状及基础研究进展,重点总结了不同植物提取物在乳腺癌治疗中的作用机制､潜在应用前景以及未来研究方向,为天然植物提取物在乳腺癌治疗中的应用提供科学依据｡

【关键词】

植物提取物; 药用植物; 乳腺肿瘤; 细胞周期

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2022 年全球癌症统计数据分析显示,乳腺癌发病率位居所有癌症的第二位[1]｡乳腺癌根据受体表达可以分为2 类:ER阳性乳腺癌和ER阴性乳腺癌｡目前,乳腺癌的主要治疗方法包括手术､放射治疗､化疗､免疫治疗和内分泌治疗｡然而,这些疗法存在一定的不良反应和局限性,其中多药耐药性是乳腺癌治疗的主要难题,也是导致化疗失败和复发的常见原因[2]｡寻找新的高效抗癌药物十分迫切｡

据报道,超过3000种植物具有抗癌活性[3]｡与传统化疗相比,植物来源的天然产物具有不良反应少､安全性高､低毒有效等特点｡天然植物提取物是指从植物的根､茎､叶､花和果实等部分提取出的活性成分,可用于开发抗乳腺癌药物,此类提取物可按其化学结构分为不同类别,如萜类､黄酮类､酚酸类和生物碱类[3]｡天然植物提取物可以通过多种途径抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭,阻断细胞周期并诱导细胞凋亡｡然而,在癌症治疗中,某些植物提取物虽然能抑制癌细胞的增殖,却可能同时诱导癌细胞自噬,而自噬作用对抗肿瘤药物的毒性具有保护效应,导致化疗耐药[4]｡因此,寻找安全､有效的抗癌药物具有重要意义,而植物来源的天然化合物及其衍生物已成为乳腺癌预防和治疗的新方向｡本文综述了天然植物提取物在乳腺癌治疗中的临床应用现状和基础研究进展｡

一、天然植物提取物的分类及特点

不同药用植物富含生物活性化合物,是次生代谢产物的重要来源｡次生代谢产物可根据其化学结构和功能分为萜类､黄酮类､酚酸类和生物碱类｡天然植物提取物及其活性组分的筛选和机制研究,在乳腺癌新药开发中发挥了重要作用｡萜类化合物是植物中的重要次生代谢产物,由异戊二烯单元(C5 H8 )组成,具有抗肿瘤､抗炎､抗菌､抗氧化､抗病毒和免疫调节等多种生物学活性[5]｡黄酮类化合物是天然植物的多酚类代谢产物,以其清除自由基､减轻氧化应激､调节炎症反应等有益特性而闻名,还能增强癌细胞对化疗药物的敏感性[6]｡黄酮类化合物具有多种抗肿瘤机制,与化疗药物联用可提高疗效｡酚酸类化合物广泛存在于自然界中,作为植物次生代谢产物,具有安全､低毒和来源广泛的特点,是一类极具抗癌潜力的化合物｡酚酸类化合物可以通过多种机制发挥抗癌作用,包括诱导细胞凋亡､抑制细胞增殖和阻滞细胞周期[7]｡生物碱类化合物广泛存在于植物中,约占植物次生代谢产物的20% ｡多种富含生物碱的植物在乳腺癌防治中显示出良好的抗肿瘤活性｡生物碱类化合物能够通过诱导细胞凋亡､缩小肿瘤体积､抑制细胞增殖和迁移､诱导自噬等多种机制发挥抗肿瘤作用,并可作为联合治疗的候选药物[8]｡

二、天然植物提取物在乳腺癌治疗中的临床应用现状

在乳腺癌的临床治疗中,天然植物提取物通常与化疗､放射疗法､靶向治疗和手术切除等方式联合使用,可以提高治疗效果､改善预后并减轻不良反应｡然而,由于其治疗效果和吸收效率有限,通常不作为单一抗癌药物使用｡

在榄香烯联合多西他赛､环磷酰胺和多柔比星(TAC)化疗方案用于中晚期乳腺癌治疗的一项研究中,加入榄香烯联合治疗组患者的有效缓解率显著高于TAC组,且联合治疗组的DFS也优于TAC组｡结果表明,榄香烯作为化疗辅助药物可以提高临床治疗效果并改善预后[9]｡另一项临床试验表明,姜黄素联合紫杉醇的治疗在客观缓解率和生活质量方面均优于紫杉醇-联合安慰剂的治疗｡治疗期间姜黄素组患者的整体耐受性显著优于安慰剂组[10]｡此外,通过构建叶酸修饰阿霉素(doxorubicin,Dox)/聚乳酸-羟基乙酸共聚物 [poly (lactic-co-glycolic acid), PLGA] / 反式阿魏酸(trans- ferulic acid,TFA) 组合(Dox/ FA-PLGA-TFA) 可以提高 TFA 的疗效,减少药物不良反应,并且在避免癌细胞耐药性方面优于多柔比星加环磷酰胺(AC)方案[11]｡

乳糜漏是乳腺癌术后的少见并发症｡一项乳腺癌改良根治术后发生乳糜漏的病例报告显示,患者接受了腋窝注射泛影葡胺与榄香烯的联合治疗,术后乳糜漏逐渐缓解｡这表明泛影葡胺与榄香烯联合使用可能是治疗这种并发症的一种有效方法[12]｡此外,榄香烯能够有效改善中晚期乳腺癌患者的免疫功能｡在TAC化疗方案中联合榄香烯注射液治疗后,CD3+､CD4+及 CD4+/CD8+T 细胞显著上升,表明其具有良好的免疫调节作用[13]｡通过探索榄香烯的抗肿瘤新型给药途径,研究发现股动脉灌注榄香烯对乳腺癌患者具有显著疗效,能够明显缩小肿块,并提高患者的生活质量[14]｡姜黄素和羟基酪醇和ω-3脂肪酸的组合,可有效缓解接受辅助内分泌治疗早期乳腺癌患者的疼痛和炎症,表现为C-反应蛋白水平降低,且芳香化酶抑制剂诱发的肌肉骨骼症状减轻[15]｡大约95% 的乳腺癌患者在接受放射治疗时会发生放射性皮炎｡一项临床试验评估了姜黄素在减轻乳腺癌患者放射性皮炎严重程度方面的效果,结果表明姜黄素治疗组的患者较少出现湿性脱屑[16]｡

临床研究表明,白藜芦醇可调节与乳腺癌发病风险相关的激素水平｡在超重和肥胖的绝经后女性中,白藜芦醇对雌激素代谢和类固醇激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)具有积极影响｡经过白藜芦醇干预后,SHBG 浓度和尿中2-羟基雌酮(2-hydroxyestrone,2-OHE 1)水平升高,尿2-OHE 1/16α-OHE 1 的比值也发生了有利变化[17]｡此外,一项双盲试验研究了反式白藜芦醇对乳腺癌高风险女性的影响,发现随着血清中反式白藜芦醇水平的升高,肿瘤抑制基因RASSF-1α的甲基化程度降低,表明白藜芦醇可能具有抑制乳腺癌发生的潜力[18]｡

三、天然植物提取物在乳腺癌治疗方面的基础研究进展

各类天然植物提取物可通过不同的机制发挥抗肿瘤作用,也可通过调节内质网应激､表观遗传修饰､氧化应激等途径改善癌症患者的预后｡在基础研究中,天然植物提取物能够通过多种途径影响乳腺癌细胞的不同周期,包括抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)的活性､调控细胞周期蛋白(cyclin)的表达以及影响细胞周期检查点等｡此外,一些天然植物提取物能够抑制乳腺癌细胞的增殖并诱导细胞凋亡,同时具有抗血管生成和抑制肿瘤转移的作用｡

1.萜类

β-榄香烯(β-elemene)是一种倍半萜烯类化合物,是中药莪术的主要成分之一｡其主要抗肿瘤机制包括诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期,同时在抗血管生成､抗肿瘤转移､逆转多药耐药及增强免疫系统等方面发挥作用｡研究表明,β-榄香烯能够通过抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖,阻滞细胞周期于G1 /S期,并诱导细胞凋亡｡此外,β-榄香烯还可下调 cyclin D1 的表达并抑制乳腺癌细胞mTOR的磷酸化,发挥其抗癌效应[19]｡蔡东焱等[20]研究发现,β-榄香烯与紫杉醇联合应用具有协同作用,可能通过下调cyclin B1的表达并上调P27Kip1基因的表达来发挥作用｡ Xie等[21]的研究证实,β- 榄香烯可以抑制胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)的表达,并促进衰老相关蛋白的表达,从而抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖｡此外,β-榄香烯还能增强5-氟尿嘧啶对三阴性乳腺癌的化疗作用,二者联合可通过抑制 PI3K/ AKT 通路并共同调控 Raf/MEK/Erk 通路发挥作用[22]｡

山楂酸(maslinic acid,MA)是一种五环三萜类化合物｡ MA的抗癌作用主要与阻滞细胞周期､调节自噬､抑制血管生成以及诱导细胞凋亡相关｡ Wen等[23]通过研究不同品种山楂中的抗癌活性化学物质发现,MA 通过诱导乳腺癌 MDA-MB-231 细胞停滞G1 期抑制其增殖,伴随着增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)､cyclin D1 和 CDK4 的下调以及p21蛋白的上调｡ Jain等[24]的研究证实, MA的抗肿瘤作用与细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)信号通路密切相关,在 MCF-7细胞中,ERK通路的激活导致G2 期停滞,而在三阴性乳腺癌细胞中,ERK通路的下调则导致G1 期停滞,并最终诱导细胞凋亡｡此外,MA还可作为抗氧化剂发挥作用,降低内源性和外源性活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,保护 DNA 免受氧化损伤,防止H2 O2 诱导的氧化应激,从而避免程序性细胞死亡｡ Wang等[25]的实验表明,MA与多西紫杉醇联合使用可能有助于克服三阴性乳腺癌中对多西紫杉醇的耐药性｡该研究还证实了Melk/FOXM1/ABCB1信号级联通路与三阴性乳腺癌的多西紫杉醇耐药密切相关｡

桦褐孔菌醇(inotodiol)存在于食用菌及桦褐孔菌等自然资源中,属于羊毛脂烷型三萜类化合物｡王李俊等[26]通过四甲基偶氮唑盐比色法研究了桦褐孔菌醇对人乳腺癌MCF-7 细胞诱导凋亡的机制,结果表明桦褐孔菌醇诱导凋亡的机制可能与激活细胞casepase-3 和多聚 ADP-核糖聚合酶有关｡石丽丽等[27]的研究也显示,桦褐孔菌醇的抗肿瘤特性通过抑制MCF-7细胞增殖､诱导细胞凋亡以及阻滞细胞于S期来实现｡此外,体外实验表明,桦褐孔菌醇增加了微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associated protein 1 light chain 3, LC3)的表达和磷酸化 AMP 激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK), 抑制了 mTOR､核糖体蛋白 S6 (ribosomal protein S6,S6)和核糖体蛋白 S6 激酶 1(ribosomal protein S6 kinase 1,S6K1)的磷酸化,表明其通过激活 AMPK 通路和抑制mTOR信号通路来诱导细胞自噬｡体内实验同样显示,桦褐孔菌醇有效抑制了小鼠肿瘤的生长,无论乳腺癌亚型如何,桦褐孔菌醇均表现出细胞毒性作用[28]｡

2.黄酮类

槲皮素(quercetin)是一种具有抗氧化和化学预防活性的黄酮类化合物｡ Cao等[29]的研究表明,槲皮素-3-甲基醚能显著抑制人乳腺癌细胞的生长,诱导细胞凋亡,并使细胞周期停滞于G2 /M期｡此外,该化合物还显著抑制上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)过程,其作用机制包括E-钙黏蛋白表达上调､波形蛋白和基质金属蛋白酶-2 (matrix metalloproteinase 2,MMP-2)表达下调｡邓晓慧等[30] 的研究表明,槲皮素能够诱导MCF-7细胞凋亡,并使其停滞于G0 /G1 期,其机制可能是通过降低生存蛋白mRNA表达来实现的｡槲皮素-3-甲基醚通过抑制 Notch1､PI3K/Akt 和 EZH2 信号通路,能够有效抑制三阴性乳腺癌细胞和激素敏感型乳腺癌细胞的迁移与侵袭[30]｡ Chen等[31]的实验结果进一步表明,槲皮素通过抑制IGF1/IGF1R 信号转导,预防三阴性乳腺癌发生EMT和转移｡

黄芩素(baicalein)是一种天然黄酮类化合物,来源于传统中药黄芩｡研究表明,黄芩素可以抑制人乳腺癌MCF-7 细胞的增殖,并将细胞周期阻滞于G0 /G1 期,其机制可能与 PTEN/ PI3K/ AKT 信号通路的调节有关[32]｡ U0126 是一种 MAPK信号通路的特异性抑制剂｡研究发现当黄芩素与 U0126 联合作用于乳腺癌 MCF-7 细胞时,G1 期细胞比例增加,S期细胞比例显著降低[33]｡其机制可能是通过二者协同下ERK､糖原合成酶激酶 3β(glycogen synthase kinase 3 β, GSK-3β)和 P38 信号通路,激活线粒体凋亡途径,促进细胞凋亡[33]｡黄芩素的抗乳腺癌活性体现在多个方面｡与多柔比星联合应用时,黄芩素可通过促进自噬介导的CDK1下调,增强三阴性乳腺癌细胞对多柔比星的化疗敏感性[34]｡而在ER阳性的MCF-7细胞中,黄芩素通过动员细胞内铜离子,形成能够参与氧化还原循环的黄芩素-铜复合体,从而产生ROS,并诱导线粒体依赖的细胞凋亡[35]｡

3.酚酸

阿魏酸(ferulic acid)是一种广泛存在于植物中的酚类化合物｡郝庆秀等[36]发现,阿魏酸对乳腺癌细胞的增殖具有一定的雌激素活性,当阿魏酸与ER拮抗剂共同孵育时,能够使T47D细胞的细胞周期阻滞于G0 /G1 期｡这表明阿魏酸可以促进ER阳性乳腺癌细胞的增殖,诱导T47D细胞表达 ERα 蛋白,并增加雌激素依赖性基因pS2的mRNA的表达水平[36]｡在另一项实验中,低剂量百里香醌与阿魏酸联合应用能够抑制乳腺癌细胞株MDA-MB-231的增殖｡研究显示, 100 mmol/ L 的百里香醌显著降低了G0 /G1 期细胞的百分比, 而350､450 mmol/L 剂量的阿魏酸显著降低了S期细胞的比例,且G0 /G1 期细胞比例未显著增加[37]｡此外,阿魏酸与聚 (ADP-核糖) 聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase,PARP) 抑制剂ABT-888联合应用可显著提高乳腺癌细胞的治疗应答率[38]｡

绿原酸(chlorogenic acid)是一种酚酸,近年来因其抗肿瘤活性成为研究热点之一｡刘馨等[39]使用不同浓度的绿原酸作用于人乳腺癌MCF-7细胞,结果表明,绿原酸能够下调 cyclin D1 蛋白的表达,阻滞 MCF-7 细胞于 G0 /G1 期,从而抑制细胞增殖｡异绿原酸C同样能够抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭,并通过下调EGFR信号通路来逆转三阴性乳腺癌细胞的EMT｡此外,橙皮苷与绿原酸联合作用具有协同效应, 通过ER途径调节MCF-7细胞的线粒体功能和ATP生成,减少癌细胞线粒体中的ATP产量,从而抑制乳腺癌细胞的增殖[40]｡在另一项研究中,肉桂醛､绿原酸和牛蒡子苷单独或组合应用于不同乳腺癌细胞系及正常乳腺细胞,结果表明, 肉桂醛与绿原酸的组合的抑制作用最佳,通过有效诱导癌细胞死亡､降低线粒体膜电位､增加线粒体超氧化物水平及减少线粒体与糖酵解ATP的生成,发挥强大的抗癌作用,且正常乳腺上皮细胞无显著不良反应[41]｡

4.生物碱

粉防己碱(tetrandrine)来源于粉防己根块,是一种双苄基异喹啉类生物碱｡粉防己碱能够抑制人乳腺癌MCF-7细胞的生长,将其细胞周期阻滞在G2 /M期,并诱导细胞凋亡｡当粉防己碱与三氧化二砷联合作用时,能够协同增强三氧化二砷对乳腺癌MCF-7 细胞和 MDA-MB-231 细胞的抑制效果,二者联合作用上调叉头框蛋白O3a(forkhead box O3a, FOXO3a)的表达,降低cyclin D1 的表达水平,诱导细胞自噬和凋亡[42]｡此外,当粉防己碱与紫杉醇联合处理Bads 200 乳腺癌耐药细胞时,能够将细胞周期阻滞于G0 /G1 期,并显著抑制Bads 200细胞的增殖[43]｡此外,有研究表明粉防己碱通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路,抑制三阴性乳腺癌干细胞的特性及 EMT,从而抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖[44]｡

石蒜碱(lycorine)来源于石蒜科植物,是一种异喹啉类生物碱｡研究显示石蒜碱能在体内和体外抑制乳腺癌MCF-7 细胞的生长和转移,并诱导细胞凋亡｡石蒜碱还可能通过触发线粒体凋亡途径降低MCF-7细胞的存活率,并抑制其增殖[45]｡ Ying 等[46]发现石蒜碱能够通过异种移植模型抑制乳腺肿瘤的生长,并通过阻断Src/FAK信号通路抑制乳腺癌细胞的迁移与转移｡此外,石蒜碱还能够通过解除长链非编码RNA介导的DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1, DNMT1)对转录辅助因子退变样蛋白4抗体的表观遗传抑制,增强他莫昔芬对乳腺癌细胞的敏感性,进而诱导细胞凋亡,减弱乳腺癌细胞的耐药性[47]｡

5.其他

虎眼万年青皂苷(ornithogalum saundersiae saponins, OSW-1)是一种从天然植物中分离得到的甾体皂苷｡研究表明,OSW-1可以通过抑制乳腺癌细胞的增殖和侵袭､阻滞细胞周期以及诱导细胞凋亡来发挥其抗肿瘤作用[48]｡邹翔等[49]发现 OSW-1诱导人乳腺癌 MCF-7 细胞凋亡的机制可能与上调细胞内Fas受体､Fas配体和Fas相关死亡域蛋白 (Fas-associated death domain protein,FADD)的表达,启动死亡受体途径有关｡当OSW-1协同多柔比星联合作用时,可在体外和体内降低c-Myc 基因的表达和PI3K/AKT/mTOR 通路的活性,从而抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖;OSW-1与卡铂及多西紫杉醇的三联治疗在体内表现出良好的抗转移作用,这表明OSW-1有可能增强化疗药物对三阴性乳腺癌的抗癌效果[50]｡

白藜芦醇(resveratrol)是一种非黄酮类天然多酚化合物｡白藜芦醇可能通过时间和浓度依赖的方式诱导乳腺癌 4T1 细胞凋亡,其机制可能是通过阻滞细胞周期,增加S期细胞百分比,减少G1 /G0 期细胞,从而诱导凋亡[51]｡研究表明白藜芦醇能够抑制阿霉素耐药的乳腺癌细胞系MCF-7/ ADM的增殖,并将细胞阻滞于G0 /G1 期｡ Sun 等[52]通过实验发现,白藜芦醇能够逆转转化生长因子β1(transforming growth factor β1,TGF-β1)诱导的 EMT,从而抑制三阴性乳腺癌细胞的迁移｡在4T1乳腺癌细胞和异种移植小鼠模型中, 白藜芦醇能够通过上调自噬相关基因和蛋白的水平,增加去乙酰化酶3和AMPK的表达来诱导自噬[53]｡

四、结语

这些具有生物活性的天然植物提取物通过多种机制发挥预防和治疗乳腺癌的作用,如阻滞细胞周期､诱导细胞凋亡､抑制血管生成和转移､改善预后并减轻不良反应等｡一些植物提取物还能与化疗药物联合使用,增强化疗和放射治疗的疗效｡目前,许多关于天然植物提取物抗乳腺癌的研究已经深入到代谢组学､基因及蛋白质表达水平｡然而,由于生物利用度低､吸收不佳及临床试验不足,天然植物提取物及其衍生化合物在治疗和预防乳腺癌中的应用仍面临许多障碍｡此外,关于化疗药物与天然植物提取物联合使用的效果,仍存在一定争议｡一些天然植物提取物可诱导癌细胞自噬,而自噬在一定程度上可能通过保护癌细胞免受抗肿瘤药物的毒性,抑制细胞凋亡,进而导致化疗耐药｡因此,未来的研究可以侧重于探究天然植物提取物在靶向乳腺癌干细胞及相关信号通路的同时,是否能够抑制耐药性,及其与常规化疗药物组合使用时是否可以通过抑制自噬来减少不良反应､提高治疗成功率｡目前,关于天然植物提取物在乳腺癌治疗中的研究多集中于小规模临床试验或体外实验,缺乏大样本､长期临床研究数据的支持｡未来的研究需要通过大样本临床试验,在患者中评估天然植物化学物质对乳腺癌细胞生长的实际适用性｡笔者相信,随着研究的不断推进,天然植物提取物在乳腺癌治疗中的应用将更加个体化和精准化｡

参考文献

详见本刊官方网站https://zhrxbzz.cma-cmc.com.cn/CN/1674-0807/home.shtml

本文为《中华乳腺病杂志（电子版）》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在醒目位置标明“原文刊发于《中华乳腺病杂志（电子版）》，卷（期）：起止页码”。

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