放疗与免疫治疗在恶性肿瘤治疗中的相互作用（四）

联合治疗的毒副反应目前可用的放射治疗和 ICIs 联合的多机构经验报告了每种治疗的独立毒性，根据其作用机制，ICIs的不良反应与炎症和/或免疫相关事件相关， 包括肺炎、肝炎、结肠炎、胰腺炎、糖尿病、甲状腺功能减退或甲亢、肾上腺功能不全和垂体炎等。然而放射治疗的毒性是可变的，因为它们完全取决于剂量、体积和治疗位置。但是具体联合治疗方案会不会带来更大的毒性并不明确。有研究结果放疗与西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合治疗似乎是可行的，但报告的副作用更高。此外，放疗联合 ICIs 似乎比放疗联 合靶向或化疗药物更耐受性好。因此，在临床工作中面对不同类型的肿瘤，在制定联合方案的同时， 应根据不同 ICIs 的作用机制，更好的避免患者发生严重不良反应。

指导放疗对免疫功能评估的生物标志物虽然免疫治疗联合放疗在多种实体瘤中取得了良好的疗效，但并非所有患者都有可观的效果。因此，有必要在接受免疫治疗和放疗联合治疗方案的患者中鉴定出能够预测体外反应的高效的生物标志物。此外，经过验证的生物标志物将有助于选择合适的患者， 确定最佳的治疗策略，预测治疗反应。在 Grimaldi 等人关于晚期黑色素瘤的报道中，在11例接受伊匹单抗治疗后再进行放疗的患者中观察到异位效应。重要的是，他们研究发现所有获得免疫相关异位效应的患者都对放疗表现出局部反应。因此，有理由推测放疗的局部反应可能用于预测异位效应。此外，有体外效应的患者在放疗前的中位绝对淋巴细胞计数 (ALC)明显高于没有体外效应的患者，这意味着放疗前的淋巴细胞计数可能是另一个可以预测体外效应发生的患者参数。然而，鉴于该回顾性研究的患者数量有限，需要更多的临床调查来评估放疗的局部反应和ALC对全身异位效应的预测作用。迄今为止，免疫检查点治疗的重点是通过PD-1 、PD-L1和CTLA-4抑制来逆转T细胞的衰竭状态。然而，目前只有一小部分患者受益于 ICIs。因此，针对其他免疫检查点(如 LAG3)的单克隆抗体(mAbs)  的开发具有相当大的兴趣。已有研究表明，LAG3 和 PD- 1 在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)上特别表达， 并产生协同作用可以促进肿瘤免疫逃逸。因此，大量的临床前数据导致 LAG3 成为临床中针对的第三个检 查点，并有目前正在临床试验中针对癌症的 LAG3 靶向免疫疗法的开发进行研究。众所周知，p53 是一种肿瘤抑制基因，在调控肿瘤细胞的增殖、凋亡和 DNA 修复中起着重要作用，其编码蛋白 p53 是影响细胞周期开始的转录因子。然而，在恶性肿瘤患者中 p53 突变的概率大于 50% ，突变的 p53 将失去抑制癌细胞增殖的能力，成为肿瘤发生的罪魁祸首之一。近年来，许多研究表明p53的状态可以调节放疗的体外抗肿瘤作用。在小鼠模型系统中， Strigari 等人在 20 Gy 或 10 Gy 辐照后，发现受辐照的野生型 p53 突变肿瘤的生长受到抑制。然而，在未受辐射的野生型 p53 突变肿瘤中，无论剂量如何，均未观察到明显的肿瘤生长延迟。Camphausen 等人在其研究中也观察到类似的结果，在 p53缺失小鼠和 p53 被 pifithrin-a (一种可以阻断 p53 通路的药物)抑制的小鼠中均未观察到异位的抗肿瘤作用 。因此，我们可以假设 p53 依赖信号可能与放疗的全身性抗肿瘤作用有关， 而评估 p53 在体内的状态 可以用来预测放疗的癌症患者发生体外效应的可能性， 从而提供更好的治疗给药。

总结

放疗的远隔效应已经在许多的临床前和临床研究中被证实报道，放疗不仅可以通过照射肿瘤细胞致其死亡，还可以通过促进肿瘤抗原的释放和肿瘤来源的抗原交叉递呈给 T 细胞来刺激抗肿瘤适应性免疫。除此之外，随着癌症免疫治疗，特别是 ICIs 的发展，放疗产生的原位疫苗接种可以被免疫治疗大大增强。放疗与免疫治疗俨然都已经成为恶性肿瘤治疗中不可或缺的治疗手段，除了他们各自发挥作用外，利用这两种治疗方法的协同抗肿瘤的效果也是是令人鼓舞的。然而，在联合治疗的过程中，怎么让治疗可以达到“1 + 1 ≥ 2”的效果是当前亟待解决的问题之一。当前，放疗与免疫治疗的联合方案中，治疗的最佳排序、放疗剂量的确定、放疗方式的选择等均有待于优化与提高，再者，放疗联合免疫治疗的不良反应与毒副作用、生物标志物的预测还需更进一步探索与验证。随着更多的临床前与临床研究带来的数据， 放疗联合免疫治疗的方案会更加规范、专业、精准、安全， 为恶性肿瘤患者的治疗带来更好的治疗环境。 值得注意的是，在联合治疗的临床实践中， 面对不同的恶性肿瘤、不同患者的机体情况， 应该注重培养个体化治疗思维，为患者谋求治疗利益最大化。