预测癌症发生的技术实现了……科学家发现这个数字越高、发生概率越大，你会去测吗？

来源:觅健 2024-08-11 18:00:00

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关键词：小细胞肺癌I期

至今，肺癌仍是我国癌症发病率和死亡率最高的恶性肿瘤^[1]。数据显示，从2003 年-2005年至2012年-2015年，我国肺癌的5年生存率仅从 16.1%提高到19.7%^[2]，究其根本原因，仍是未能做到早期筛查、早期诊断、早期治疗。

肺癌患者的生存期与诊断分期密切相关，分期越早，患者预后越好。Ⅰ期肺癌患者的5年生存率可达

肺癌患者的生存期与诊断分期密切相关，分期越早，患者预后越好。I期肺癌患者的5年生存率可达85.5%-90.2%。但是，诊断时能处于I期的肺痛患者不足20%^[3，4]

加强肺癌早期筛查是改善患者预后、降低肺癌死亡率关键的一项举措。尽管研究已经证实，低剂量螺旋CT“可以进行肺癌筛查，降低死亡率，但是人们使用低剂量螺旋CT进行筛查的意愿并不高。

肺癌筛查需要更简单有效的手段

为什么人们，尤其是高危人群不愿意做肺癌筛查呢？主要是低剂量螺旋CT还是存在一定的不足与不便。主要问题有：

低剂量螺旋CT筛查存在辐射危险和假阳性等潜在危害
假阳性致使过度诊断，导致患者接受不必要的有创检查

因此，中国肺癌低剂量CT筛查指南（2023年版）中也指出，“LDCT筛查存在辐射危险和假阳性等潜在危害，建议高危个体在参加筛查前与医疗专业人员就LDCT筛查的益处和危害进行权衡和讨论，共同决策。”

那么有没有一种检测手段，没有辐射、也没有创伤，就可以精准地检测出人体是否患癌。这也是科学家们一直在寻找突破的技术——液体活检。

在人体血液中，有许多与肿瘤相关的元素，如循环肿瘤细胞（CTCs）、游离DNA（cfDNA）、循环肿瘤DNA （ctDNA）等等。液体活检通过检测以上物质进行肿瘤监控，是一种简单便捷、非侵入性的检测方式。

不过液体活检技术也有一定局限性，例如对于检测早期肺癌灵敏度不高；cfDNA序列的改变可能来自白细胞，从而混淆了癌症的检测等等。近期的分析表明，全基因组片段和甲基化分析可以增强对早期癌症的鉴别。

新技术，提前5年预测肺癌！

发表在《自然·遗传学》期刊上的一篇文章给了新生路！研究团队开发了一种新的液体活检技术——GEMINI（GEnome-wide Mutational Incidence for Non-Invasive detection of cancer癌症非阴性检测的全基因组突变发生率）。

图片来源：觅健

研究人员，从人群中采集血液并从中提取cfDNA，进行大规模平行单分子测序，获取全基因组突变图谱。再使用机器学习来识别模型识别每个个体的基因组中，癌症与非癌症突变频率之间具有差异的区域，从而区分个人是否患有癌症。并为个人进行评分，分数区间是[0-1]，得分越高的个体，患癌可能性就越高。

为了开发这种方法，研究人员检测了来自PCAWG研究中25种不同癌症的2511个个体的癌症全基因组序列。识别不同肿瘤类型中不同基因组的不同突变频率。最终结果表明，cfDNA 的全基因组突变率变异性与染色质组织有关，可以利用GEMINI来检测循环中肿瘤衍生序列的变化。

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随后，研究人员使用GEMINI测试了前瞻性肺癌诊断队列（LUCAS），以此评估GEMINI的性能。

队列中，没有癌症，有或没有良性结节的个人，GEMINI评分结果相似，评分为0.30-0.33（P=0.94）。相比之下，癌症患者无论处于任何阶段、任何亚型，GEMINI评分中位数都显著高于非癌症患者：

Ⅰ期评分中位数为0.74
Ⅱ期评分中位数为0.67
Ⅲ期评分中位数为0.76
Ⅳ期评分中位数为0.74
腺癌评分中位数为0.71
鳞癌评分中位数为0.72
小细胞肺癌评分中位数为0.98

图片来源：觅健

神奇的是，在使用GEMINI模型评估的患者中，有7位患者采血当时没有检测到任何肿瘤，但在231-1954天后，诊断为肺癌。这7位患者评分中位数为0.78，也是显著高于非癌症个人，且其中6人的评分高于阈值，特异性达到了80%。在最初采集抽血时，4位患者根据CT检测未被怀疑为癌症，其余3位在接受CT检测后怀疑癌症，接受了活检，病理报告显示为良性结节。

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也就是说，GEMINI评估可以预测到当下无癌症，或者存在良性结节的个体，有可能在未来几年内有患上肺癌，预测的时间跨度长达5年之久。

GEMINI联合DELFI灵敏度更高

为进一步提高无创筛查的灵敏度，研究人员想到，是否可以将GEMINI与DELFI（另一种新型癌症早期液体活检技术）联合起来。

交叉验证结果如下

图片来源：觅健

联合方案果然具有更高的整体性能，总体敏感性为91%，特异性为80%。另外，研究团队还发现，GEMINI可以区分肺癌亚型。与非癌症患者相比，小细胞肺癌患者的GEMINI评分极高。通过对比突变频率，发现全基因组突变谱可以区分不同亚型的肺癌及小细胞肺癌。

基于此，研究人员建议，患者在最初的诊断时可以先使用液体活检，既可以增强高危人群坚持筛查的依从性，也能减少过度诊疗的问题。如果血液检测呈阳性，再使用低剂量螺旋CT进行影像学检查。

目前，研究团队表示，这项研究在临床使用前，还需要大规模的分析和临床验证，以验证其敏感性、特异性和局限性。期待未来可以成为一种高效、便捷、可推广的检测方法。

编者寄语

有觅友曾表示，家里的老人不愿意去医院做癌症筛查，尽管抽烟了几十年，但是非常不愿意专门做个CT看一看。如果液体活检技术能够更加准确、便携，只需要在常规体检时抽一点血就可以准确的检测出是否患癌，将有望大大提升早期癌症的诊断率，癌症5年生存率也将提升。科普君也期待着这项研究能早日得到进一步的临床验证，尽早投入使用。

参考来源

[1]Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China，2016. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9. doi: 10.1016/j.jncc.2022.02.002

[2]Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health, 2018, 6(5): e555-e567. doi: 10.1016/S2214- 109X(18)30127-X

[3]Zhang ML, Wu CX, Gong YM, et al. Survival analysis of patients with lung cancer in Shanghai. Zhongguo Ai Zheng Za Zhi, 2017, 27(5): 326-333. [张敏璐, 吴春晓, 龚杨明, 等. 上海人群肺癌生存率分析. 中国癌症杂志, 2017, 27(5): 326-333.] doi: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.05.002

[4]Shi JF, Wang L, Wu N, et al. Clinical characteristics and medical service utilization of lung cancer in China, 2005-2014: Overall design and results from a multicenter retrospective epidemiologic survey. Lung Cancer, 2019, 128: 91-100. doi: 10.1016/j.lungcan.2018.11.031

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封面图片：摄图网

责任编辑：觅健科普君

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