我国首个自研PARP抑制剂即将获批

小五

来源:觅健 2024-08-09 09:19:35

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关键词：BRCA三阴PARP抑制剂晚期

王晓稼教授：我国首个自研PARP抑制剂即将获批，或将为gBRCA突变晚期TNBC患者带来一线治疗新选择

医学界肿瘤频道

2024年08月08日 19:56 上海 1人听过

*仅供医学专业人士阅读参考

深入探讨三阴性乳腺癌相关诊疗话题，全面解读FABULOUS研究结果。

随着精准医疗的快速发展，越来越多的靶点可指导临床策略的制定。近期，III期FABULOUS研究的期中分析结果更是为gBRCA突变HER2-晚期乳腺癌患者带来了治疗曙光，PARP抑制剂氟唑帕利展现出了巨大的治疗潜力，为患者带来了更多希望。值此契机，医学界肿瘤频道特邀浙江省肿瘤医院王晓稼教授就gBRCA突变三阴性乳腺癌的诊疗策略发表真知灼见，并深入解读FABULOUS研究，以启迪临床实践。

三阴性乳腺癌是乳腺癌中较为特殊的亚型，具有高侵袭性。那么，能否请您谈谈晚期三阴性乳腺癌的治疗现状？

| 王晓稼教授：内分泌治疗和靶向治疗分别显著改善了HR+和HER2+乳腺癌患者的生存，但三阴性乳腺癌对内分泌和靶向治疗并不敏感[1]。目前，化疗仍为三阴性乳腺癌患者的标准治疗方案。但既往研究显示，化疗对于三阴性乳腺癌患者的获益有限，中位无进展生存期(PFS)不足10个月并且复发率较高，不良反应严重，患者预后较差[2-8]。因此，对于这类患者亟需寻求新的治疗策略。对于这部分患者，需要更加精准的治疗，确定治疗的靶点，提高患者的获益。CACA-CBCS、CSCO、《中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）》等国内权威指南中均指出对于晚期三阴性乳腺癌患者的治疗需进行精准的靶向治疗[9-11]。

目前，有多种靶向药物在晚期三阴性乳腺癌治疗领域进行探索，其中PARP抑制剂相关研究进展备受瞩目。OlympiAD和EMBRACA研究纳入人群中含有gBRCA突变三阴性乳腺癌患者，两项研究均取得良好的PFS获益，但OS获益需进一步提升[12,13]。III期FABULOUS研究的期中分析结果显示出了PARP抑制剂氟唑帕利在gBRCA突变晚期三阴性乳腺癌中的疗效[14]。PARP抑制剂的出现，为gBRCA突变患者提供了新的治疗选择。

晚期三阴性乳腺癌的治疗正逐步向精准化迈进，靶向治疗和免疫治疗的发展为三阴性乳腺癌患者带来了新的希望。未来，随着对三阴性乳腺癌相关机制认识的不断深入和新技术的不断涌现，三阴性乳腺癌患者的预后将得到进一步改善，生存质量也将得到提升。

精准诊疗在乳腺癌治疗过程中愈发重要，BRCA基因检测在诊疗过程中也有着重要的意义。那么能否请您结合临床实际谈谈，您会推荐什么时候对三阴性乳腺癌患者进行BRCA检测？

| 王晓稼教授：对于三阴性乳腺癌患者，在诊疗过程中建议BRCA检测尽早进行，并在初诊时就纳入检测范畴。BRCA突变与三阴性乳腺癌的高发风险紧密相关，明确患者的BRCA状态对于评估遗传风险、制定后续治疗计划至关重要。这一阶段的检测不仅有助于临床中更全面地了解患者的病情，还能为后续可能的治疗方案选择提供科学依据。

在制定具体治疗方案前，BRCA检测结果可成为临床决策的重要依据。对于携带gBRCA突变的三阴性乳腺癌患者，可以更有针对性地选择治疗药物，如PARP抑制剂或化疗药物，选择更有效的临床方案。

对于复发后的患者，临床医生可根据当前治疗方案的有效性进行评估，若感觉疗效有限，则会建议患者尽早进行BRCA检测。此外，若患者计划接受其他精准医疗措施，也会建议将BRCA检测纳入其中，以充分利用检测资源并提高效率。

BRCA检测为临床实践提供了重要的决策支持，在乳腺癌的诊疗过程中应全面考虑并适时推荐BRCA检测，以确保患者能够获得更加精准、有效的治疗。

在最近ESMO虚拟全体会议上公布了FABULOUS研究令人振奋的期中分析结果，这项研究表明PARP抑制剂氟唑帕利可能为gBRCA突变患者提供新的治疗途径。基于此，能否请您谈谈FABULOUS研究的主要发现有哪些？这些发现对于gBRCA突变患者的治疗策略有何重要影响？

| 王晓稼教授：PARP抑制剂在乳腺癌治疗中的应用一直备受关注，其在其他妇科肿瘤中的疗效已经得到证实。在乳腺癌领域，国际研究数据如OlympiAD和EMBRACA研究已展现出其积极前景[12,13]，然而，针对中国人群的具体研究及适合上市的药物尚显不足，临床上对此类药物的需求依然迫切，亟需新的研究进一步探索。

FABULOUS研究作为我国原研PARP抑制剂的III期临床研究[14]，针对gBRCA突变的HER2-晚期乳腺癌患者，为患者提供了更多治疗选择。FABULOUS研究的设计独特之处在于，除了传统的医生选择方案对照外，还增加了阿帕替尼抗血管生成药物的联合应用进行对照。

FABULOUS研究中氟唑帕利+阿帕替尼组经BICR评估的中位PFS较化疗组显著延长8个月，这一数据优于国际关键研究中的对照组结果（2.8-3个月）[12,13]，而氟唑帕利+阿帕替尼组的结果更是达到了11个月，远超前期研究的6-7个月，恒瑞医药自研的药物刷新了相关领域的记录；氟唑帕利单药组的中位PFS相较于化疗组延长3.7个月（6.7月 vs 3.0月，HR=0.49），也表现出与国际数据一致且相对更优的趋势。

FABULOUS研究数据

总之，FABULOUS研究对于我国gBRCA突变HER2-晚期乳腺癌患者而言是一个重要的里程碑，将推动氟唑帕利上市并获得乳腺癌适应症的批准，为患者提供更多的治疗选择。因此，对PARP抑制剂类药物进行早期布局，并尽早对乳腺癌患者进行BRCA突变检测，并有望在未来覆盖更广泛的患者群体，以便为未来的辅助治疗和晚期治疗提供更多机会。

药物的不良反应往往是关注的热点问题。那么，能否请您基于FABULOUS研究探讨PARP抑制剂相关不良反应的管理？

| 王晓稼教授：阿帕替尼作为抗血管生成药物在应用时需要注意剂量问题，最常见的不良反应是出血、高血压、蛋白尿等。而PARP抑制剂最主要的不良反应为血液毒性问题。

若两种药物联合应用，并不会出现毒性的叠加。FABULOUS研究中氟唑帕利联合阿帕替尼组通过合理调整氟唑帕利的剂量，可以发现其相较于氟唑帕利单药组的安全性反而得到了提升（≥3级白细胞计数减少：8.6% vs 19.4% ）[14]。这进一步证明了，在靶向药物的使用中，找到与患者相匹配的合适剂量是至关重要的。当药物剂量得到妥善控制时，靶向药物的安全性可能会优于化疗。靶向药物可能引发持续的不良反应，但一旦患者适应并耐受这些反应，其安全性将变得非常可靠。这与化疗有着非常大的不同。化疗的毒性往往随着疗程的推进而逐渐增强，而靶向药物则能在保持疗效的同时，通过剂量调整来减轻或避免严重的副作用。

FABULOUS研究的安全性数据

通过精细的药物剂量调整和个性化的治疗方案，能够在保证疗效的同时，最大限度地减少患者的毒副反应，提高生活质量。未来，随着精准医疗理念的深入发展和生物学技术的不断进步，靶向药物的联合应用将更加精准、高效，为更多肿瘤患者带来生命的希望。

专家简介

王晓稼教授

博士、主任医师（二级）

博士生及博士后导师

浙江省肿瘤医院乳腺内科

浙江省免疫学会副理事长

浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任

浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌质控专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委、医学伦理委员会常委

中华医学会心血管病分会肿瘤心脏病学组委员

浙江省医学会肿瘤内科分会主任委员

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员、肿瘤内科专委会前任主委、肿瘤心脏病学专委会名誉主任委员

浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长

参考文献：

[1]Chen S, Yang J, Liu Y, et al. Prognostic factors and survival outcomes according to tumor subtype in patients with breast cancer lung metastases. PeerJ. 2019 Dec 17;7:e8298.

[2]O'Brien ME, Wigler N, Inbar M, et al. Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2004 Mar;15(3):440-9.

[3]Koshy N, Quispe D, Shi R, et al. Cisplatin-gemcitabine therapy in metastatic breast cancer: Improved outcome in triple negative breast cancer patients compared to non-triple negative patients. Breast. 2010 Jun;19(3):246-8.

[4]Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007 Dec 27;357(26):2666-76.

[5]O'Shaughnessy J, Schwartzberg L, Danso MA, et al. Phase III study of iniparib plus gemcitabine and carboplatin versus gemcitabine and carboplatin in patients with metastatic triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2014 Dec 1;32(34):3840-7.

[6]Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 1999 Aug;17(8):2341-54.

[7]Bajetta E, Procopio G, Celio L, et al. Safety and efficacy of two different doses of capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in older women. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2155-61.

[8]Possinger K, Kaufmann M, Coleman R, et al. Phase II study of gemcitabine as first-line chemotherapy in patients with advanced or metastatic breast cancer. Anticancer Drugs. 1999 Feb;10(2):155-62.

[9]中国抗癌协会，中国医学会肿瘤学分会. 乳腺癌诊疗指南与规范（2024年版精要本）.

[10]中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.

[11]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中国抗癌协会国际医疗交流分会,中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志,2024,46(06)：471-480.

[12]Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation[J]. N Engl J Med. 2018, 379(8):753-763.

[13]Fasching PA, Link T, Hauke J, et al. Neoadjuvant paclitaxel/olaparib in comparison to paclitaxel/carboplatinum in patients with HER2-negative breast cancer and homologous recombination deficiency (GeparOLAstudy)[J]. Ann Oncol. 2021, 32(1):49-57.

[14]Li H, Liu J, Liu Y, et al. Fuzuloparib with or without apatinib in HER2- metastatic breast cancer (mBC) patients (pts) with germline BRCA1/2 mutations (gBRCA1/2m): A randomized phase III trial. ESMO Virtual Plenary, 9 May 2024.

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