Cancer Cell ｜斯坦福免疫治疗中心主任揭示乳腺癌转移过程中重构肺免疫

小五

来源:觅健 2024-08-01 09:30:06

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关键词：转移免疫治疗

原创 Even 图灵基因 2024年07月08日 10:11 江苏 6人听过

撰文：Even

IF=50.3

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亮点：

1、在PyMT和4T1模型中构建纵向scRNA-seq免疫细胞图谱

2、 PyMT转移前生态位形成与髓系TLR-NFkB炎症相关

3、与原发肿瘤不同，细胞毒性NK细胞比例在转移过程中增加

4、髓系CCL6和IGF1信号在肺转移过程中受到动态调节

癌症转移是50% -90% 实体瘤患者死亡的原因。通过逆转或重新定位远处器官转移生态位中的免疫失调来特异性靶向转移性疾病是一种有吸引力但相对未被探索的策略。然而，由于大多数肿瘤-免疫相互作用的临床前研究都依赖于对原发肿瘤和同源非恶性组织中免疫细胞表型的分析，对免疫细胞群如何在转移性生态位中动态重塑的理解仍然不完整。

促转移性免疫重塑涉及免疫细胞状态的多种变化。高通量单细胞基因组学分析可以同时检测这些关键的免疫特征。然而，由于转移生态位在疾病进展过程中是动态重组的，在转移的多步骤过程中对远端器官部位的免疫重构的纵向分析有可能完善对转移性免疫重构的理解，并确定抗转移性免疫治疗的候选途径发展。

2024年6月10日，斯坦福大学Ansuman T. Satpathy团队在Cancer Cell上发表题为: The temporal progression of lung immune remodeling during breast cancer metastasis的研究性论文。

肿瘤转移需要影响免疫细胞表型、群体结构和细胞间通讯的远端器官微环境的系统性重塑。然而，对转移生态位的免疫表型动力学的理解仍然不完整。在这里，作者在单细胞分辨率下纵向分析了多瘤病毒中T抗原(PyMT)和4T1转移性乳腺癌模型的肺免疫转录谱，从原发性肿瘤发生到转移前生态位形成，再到转移生长的最后阶段。

计算分析显示，TLR-NFkB炎症程序由外周来源和组织驻留的髓系细胞制定，与转移前生态位形成相关，并反映了原发肿瘤中CD14+“激活”的髓系细胞。此外，作者观察到原发肿瘤和转移生态位自然杀伤(NK)细胞在小鼠和人类患者样本中受到不同的调节，转移生态位的细胞毒性NK细胞比例升高。最后，作者确定了细胞类型特异性的IGF1和CCL6信号在转移过程中的动态调节，这代表了抗转移性免疫治疗的候选途径。

1、PyMT小鼠肺部纵向scRNA-seq分析揭示了转移性微环境中的免疫群体结构动态

图1. PyMT肺免疫细胞的纵向scRNA-seq细胞分析捕获转移微环境的动态

作者通过单细胞RNA测序技术对肺部转移微环境中的免疫细胞进行了纵向分析，将样本划分为早期、中期和晚期三个转移阶段。在转移进程中，中性粒细胞和经典单核细胞的比例增加，而肺泡巨噬细胞的比例下降。同时也观察到B细胞比例下降以及树突状细胞在早期阶段的暂时性增多。通过组织学和qRT-PCR验证，早期和中期肺部样本仅含有少量甚至痕量的肿瘤细胞，可以被定义为转移前微环境。总之，这项研究利用单细胞转录组学手段，细致描述了转移性乳腺癌模型中免疫微环境的动态变化。

2、组织常驻巨噬细胞在转移前生态位中制定伤口愈合和TLR-NFkB炎症反应

图2. AM炎症和IM伤口愈合转录特征与转移前生态位形成有关

作者进一步分析了PyMT乳腺癌转移模型中的肺部骨髓细胞。通过无监督聚类和差异基因表达分析，在间质巨噬细胞(IMs)中识别出4种亚群。Crip1+IMs在转移中期阶段显著增多。在肺泡巨噬细胞(AMs)中，共鉴定出8种亚群，5种反映已知的AM功能，2种为疾病相关亚群。此外还发现了一种表达炎症相关基因Tnf、Cxcl2、Nlrp3和Cd14的炎症性AM，在转移中期阶段特异性增多。GSEA分析发现NMF8模块与多条炎症通路(如NF-κB信号通路)显著相关。这些结果表明，CD14介导的TLR-NF-κB通路在转移前微环境的形成中可能起重要作用。

3、髓系TLR-NFkB炎症在4T1荷瘤小鼠和人类癌症中检测到

图3. 髓系TLR-NFkB炎症特征在PyMT转移前生态位髓系细胞、人类转移相关巨噬细胞和另一种转移性乳腺癌小鼠模型中被检测到

作者利用4T1乳腺癌肺转移模型进行了进一步验证。与PyMT模型相比，4T1模型更类似三阴性乳腺癌亚型，且肿瘤进展更快(2周内出现肺转移)。scRNA-seq分析4T1模型肺部免疫细胞的动态变化，验证了许多在PyMT模型中发现的关键结果。同样，4T1肺部存在一类表现出TLR-NF-κB炎症特征的骨髓细胞亚群。这类细胞在4T1模型中主要在晚期肺部富集，可能与两个模型的进展动力学差异有关。进一步分析了公开发表的乳腺癌和黑色素瘤脑转移样本，发现TLR-NF-κB炎症在人类肿瘤转移微环境中也可能发挥作用。

4、淋巴细胞响应并促进炎症和免疫抑制PyMT肺转移微环境

图4. 淋巴细胞亚型特征揭示了炎性和免疫抑制肺转移微环境的细节，包括NK细胞在转移生态位和原发肿瘤微环境中的差异调节

作者识别出免疫调节型和细胞毒性NK细胞两种亚群，发现细胞毒性NK细胞比例随着转移进程逐渐增加。通过对人肺腺癌样本的分析，也发现转移淋巴结中细胞毒性NK细胞比例增加，而原发肿瘤中下降。随着转移进程，CD8+T细胞分化程度也呈现增加趋势，反映出转移微环境中存在的炎症刺激。

在调节性T细胞(Treg)和调节性B细胞(Breg)方面:Treg在增殖性T细胞亚群中有富集，而Breg在不同转移阶段均有增加。总之，这部分分析揭示了淋巴细胞在转移微环境中呈现复杂的动态变化:一方面出现细胞毒性NK细胞和CD8+T细胞的增加，反映炎症激活;另一方面调节性Treg和Breg细胞也随之增多，代表免疫抑制。这种强烈的炎症与免疫抑制并存的表型，是构建转移前微环境的重要特征之一。

在这项工作中， PyMT和4T1肺免疫细胞的纵向分析确定了与转移进展相关的免疫细胞状态、群体结构和细胞-细胞信号相互作用的一系列变化。这些发现为转移生态位的组织机制提供了新的见解，确定了抗转移免疫治疗发展的候选途径，并提出了可验证的假设，以提高对转移过程中肿瘤介导的免疫重塑的理解。更广泛地说，这些发现表明，纵向单细胞基因组学可以提供一层时间背景，为失调生物系统中发生的最早变化提供更细致的观点。

作者介绍

Ansuman Satpathy，医学博士，斯坦福大学病理学和免疫学副教授兼科学家。斯坦福免疫治疗设计中心的主任，帕克癌症免疫治疗研究所的联合主任，以及斯坦福癌症研究所免疫治疗项目的联合主任。Ansu的研究结合了免疫学、高通量基因组学和计算方面的专业知识，以发现免疫系统在健康和疾病中的原理，并将这些发现转化为新的临床疗法。

参考文献

McGinnis CS， Miao Z， Superville D， et al. The temporal progression of lung immune remodeling during breast cancer metastasis. Cancer Cell. Published online May 24， 2024.

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