癌症免疫治疗的心血管毒性（上篇）

小五

来源:觅健 2024-06-25 17:26:52

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关键词：免疫治疗复发胸痛

BMJ综述：癌症免疫治疗的心血管毒性（上篇）

Lifestyle Live4Health 2024-06-19 19:26 上海听全文

除了常规的化学放射治疗和靶向癌症疗法外，癌症患者使用基于免疫的治疗方法数量呈指数级增长。这种增长伴随着可能影响包括心血管系统在内的几乎任何器官系统的靶向外免疫相关不良事件（irAEs）。与免疫疗法相关的许多心血管毒性已在批准后的实际世界研究中得到描述，这些研究包括更多的患者，通常具有更频繁的心血管共病，并且与随机临床试验（RCTs）中最初报告的相比，随访时间更长。认识到、诊断和治疗心血管irAEs是必要的，因为免疫疗法的治疗谱和使用适应症继续扩大。在这篇发表在BMJ的综述中，总结了与两种最成熟的免疫疗法相关的不良心血管效应的现状知识，即免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）。

流行病学

2018年，美国近44%的癌症患者有资格使用ICIs，其中14%的患者接受了治疗。使用ICIs的比例随着时间增长（2020年为22%）。由于成本高昂，ICIs在低收入和中等收入国家的可获得性严重受限。来自这些国家的有限数据表明，使用较低剂量或较短疗程的治疗可能在无进展生存期方面具有可比的疗效，如果得到证实，可能会改善全球的可获得性。

2019年，全球估计有45万癌症患者有资格接受CAR-T治疗，预计到2029年这个数字将上升到200万，但需要注意的是，由于当前细胞疗法制造的后勤挑战、成本和仅在选定中心进行管理，CAR-T的可获得性可能受限，尤其是在低收入和中等收入国家。全国再入院数据库（2017-19）表明，超过90%的CAR-T是在大都市区进行的，49%的患者拥有私人保险，33%属于最高收入社区。89 自2017年食品药品监督管理局批准以来，CAR-T已在美国至少27000名患者中使用，全球超过34000名患者。

背景和机制

免疫检查点是调节分子，可减弱T细胞激活，防止免疫系统无节制激活，并防范自身免疫病。ICIs是单克隆抗体，可阻断T细胞激活的抑制信号，从而使得肿瘤反应性T细胞能够发起有效的抗肿瘤反应。大多数ICIs针对的是细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）或PD-配体1（PD-L1）检查点，这些检查点存在于CD4+和CD8+淋巴细胞或包括T细胞、B细胞和NK细胞以及肿瘤细胞在内的多种免疫细胞表面。

自2011年首个CTLA-4抑制剂ipilimumab被批准用于转移性黑色素瘤以来，另外九种ICIs已在包括肺癌、泌尿生殖系统、头颈部、胃肠道、乳腺和妇科癌症在内的一系列癌症中获得批准。其中包括另一种CTLA-4抑制剂（tremelimumab）、PD-1抑制剂（nivolumab、pembrolizumab、cemiplimab、toripalimab）和PD-L1抑制剂（atezolizumab、avelumab、durvalumab），以及最新针对淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）免疫检查点的抑制剂（relatlimab）。此外，ICIs的使用越来越多地结合使用，例如CTLA-4/PD-1抑制剂和PD-1/LAG-3抑制剂，这增加了心血管irAEs的风险。

过继细胞疗法包括将肿瘤居民免疫细胞（例如，肿瘤浸润淋巴细胞）或外周血修饰免疫细胞（例如，嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞或T细胞受体基因疗法）静脉转移至癌症患者，以介导抗肿瘤功能。CAR修饰的T细胞是从患者体内基因修饰的T细胞，其细胞表面表达针对肿瘤细胞表面特定抗原的重组受体。CAR与肿瘤抗原的结合导致强烈的T细胞激活，诱导肿瘤细胞凋亡。自2017年以来，四种针对CD19的CAR-Ts（tisagenlecleucel、axicabtagene ciloleucel、brexucabtagene autoleucel、lisocabtagene maraleucel）已获批准用于治疗B细胞恶性肿瘤，包括复发或难治性急性淋巴细胞性白血病和某些B细胞淋巴瘤。最近，两种针对B细胞成熟抗原的CAR-Ts被批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤（idecabtagene vicleucel、ciltacabtagene autoleucel）。

免疫检查点抑制剂相关心肌炎

与更常见的irAEs（如胃肠道[8-27%]和皮肤[高达72%]毒性）相比，ICI相关的心血管事件要少得多。短期至中期心血管并发症包括ICI心肌炎、心包炎和心包积液、血管炎和血栓栓塞症，其中影响最大的是心肌炎，死亡率高达30-50%。自2016年首次报告ICI心肌炎以来，对ICI心肌炎的认识有所提高。对RCTs和药物警戒数据的荟萃分析描述了ICI心肌炎的低发病率（0.27-0.67%），在使用联合ICIs治疗的患者中发病率更高（1.3%）。2016年，一个多中心注册表通过活检和临床标准标准化了病例识别，报告了ICI心肌炎的发病率为1.14%。小规模的单中心前瞻性监测研究报告了更高的发病率，为1.40-2.46%。初始报告可能只识别了ICI心肌炎的严重表现，而当代研究包括了更广泛的严重程度谱，增加了报告的发病率。尽管如此，接受ICI治疗的患者数量庞大，且ICI心肌炎预后不良，突显了其重要性。

风险因素

ICI心肌炎的一个一致风险因素是使用联合ICIs，如CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂。在一项回顾性药物警戒研究中，nivolumab和ipilimumab的联合使用与单独使用nivolumab相比，患心肌炎的风险高出4.74倍。最近的一项RCT报告了单一药物ICI治疗（抗PD-1）的心肌炎发病率为0.6%，联合治疗（抗PD-1和LAG3）为1.7%。此外，与联合治疗相关的ICI心肌炎通常更严重，并伴有重叠性肌炎和重症肌无力。作为其他irAEs风险因素的建议因素，包括性别、基础心血管疾病、其他心脏毒性治疗、既往自身免疫病或遗传因素，在ICI心肌炎中尚未得到证实。利用药物警戒数据（VigiBase）、单中心数据和RCTs的荟萃分析的研究表明，针对胸腺肿瘤（特别是胸腺瘤）的ICIs更常与ICI心肌炎相关，与其他接受ICI治疗的癌症相比，更频繁地出现危及生命的心律失常和同时发生的肌炎，导致呼吸肌衰竭和死亡。

ICI相关心肌炎的病理生理学

心肌炎的定义是心肌炎症细胞浸润伴随心肌细胞死亡。在ICI心肌炎中观察到的炎症浸润主要是CD8+ T细胞，通常与CD4+ T细胞的比例为二比一。CD8+细胞毒性T细胞被认为是毒性的主要驱动因素。伴随的CD68+单核细胞/巨噬细胞的浸润作用尚不清楚。ICI心肌炎的提出机制是通过分子模拟，其中CD8+ T细胞识别与肿瘤抗原相同或相似的心肌抗原，这一机制得到两个ICI心肌炎患者病例系列的支持，在这些病例中，相同的T细胞克隆出现在肿瘤、骨骼肌和心肌中。目标心肌抗原尚不确定，尽管α-肌球蛋白在小鼠模型中被识别为自身抗原。此外，激活的T细胞可以产生促进心肌损伤的炎症细胞因子。此外，ICI心肌炎患者的回顾性病例系列显示，毛细血管周围C4d+沉积，表明疾病有自身抗体介导的成分。需要明确ICI心肌炎的机制，以便有针对性地进行治疗干预。

ICI相关心肌炎的临床表现

ICI相关心肌炎（ICIMy）患者表现出不同的症状，包括呼吸困难、心悸、胸痛、疲劳、晕厥或心力衰竭的迹象。暴发性心肌炎患者表现为心源性休克、心脏传导阻滞或持续的室性心律失常。然而，有些患者没有症状，由于生物标志物的偶然升高或心脏成像异常而怀疑ICIMy。在某些情况下，暴露于ICIs数年后发现左心室功能不全。这种表现是否是早期亚临床ICIMy的次要表现，代表慢性长期炎症，或与ICIMy无关，目前尚不清楚。

ICIMy患者可能有伴随的免疫相关不良事件（irAEs），特别是重叠性肌炎和重症肌无力，在23-30%的ICIMy患者中观察到。这些患者表现为肌肉痛、肌无力、复视和延髓症状，如吞咽困难和言语不清。他们有更高的呼吸衰竭、心源性休克、危及生命的心律失常和死亡风险。因此，任何这些情况的患者都应该评估其他重叠的irAEs。

ICIMy的发作通常在开始ICI治疗后早期发生，尽管有报道称从几天到几年后都有病例。一项对65项RCTs的荟萃分析发现发病时间从3.2个月到32.8个月不等。VigiBase数据显示中位发病时间为30天（四分位间距18-60天），一个多中心注册表报告中位数为34天，81%的病例发生在ICI开始后的三个月内。

ICIMy患者的预后在不同研究中有所不同。与其他irAEs相比，ICIMy在最初研究中与更高的死亡率相关，高达50%。在国际ICIMy注册表中的131例ICIMy病例中，40%在中位随访148天内发生了主要不良心血管事件（MACE），包括完全性心脏传导阻滞（16%）、心源性休克（15%）、心脏骤停（15%）和心血管死亡（17%）。在另一方面，有些患者没有症状但生物标志物（肌钙蛋白）升高。随着对这种状况的认识不断提高，ICIMy被更早地诊断和治疗，预计早期心血管死亡率将低于30%。

诊断标准

在非特异性症状和生物标志物及成像异常的情况下，ICIMy的诊断可能具有挑战性。其他诊断，包括急性冠状动脉综合征、II型心肌梗死或非ICIMy心肌病/心力衰竭，可能有相似的临床表现。2019年提出的诊断确定性标准根据从组织病理学和心血管磁共振（CMR）到超声心动图、心电图和生物标志物的证据等级，提出了明确的、可能的和可能的ICIMy类别，这些标准伴随着适当的临床表现。国际心血管肿瘤学会提出了一个定义，包括症状、组织病理学、生物标志物、心电图发现和成像发现，构成“主要”和“次要”标准。该定义还包括三个额外的修饰符——严重程度、对类固醇的抵抗性和恢复阶段——这可以进一步标准化语言并指导临床决策，例如暂停ICI治疗、增加免疫调节剂，甚至重新挑战ICIs。

生物标志物

血清肌钙蛋白浓度是用于诊断ICI相关心肌炎（ICIMy）的主要心脏生物标志物。尽管肌钙蛋白T具有预后意义，但在肌炎情况下可能会与骨骼肌发生交叉反应。因此，建议使用肌钙蛋白I检测，因为它们对心肌具有更高的特异性。然而，在一项回顾性观察性队列研究中，对60名ICIMy患者进行的研究发现，在因ICIMy入院的72小时内，98%的患者肌钙蛋白T升高，而肌钙蛋白I升高的患者为88%（P=0.03）。在国际ICIMy注册表的87个病例中也观察到了类似的差异（分别为93%和68%；P<0.001）。在入院后72小时内肌钙蛋白T浓度最高时，预测主要不良心脏毒性事件的效果最佳。肌钙蛋白T升高超过1.5 ng/mL与MACE风险增加四倍相关。然而，肌钙蛋白升高缺乏对ICIMy的特异性，因为更常见的情况，如急性冠状动脉综合征或因败血症或心力衰竭加重引起的心肌损伤，也会导致肌钙蛋白升高。在诊断上，根据使用的具体检测方法，认为有显著升高的幅度可能会有所不同。在13个不同国家的ICIMy国际回顾性队列中报告，肌钙蛋白I和肌钙蛋白T与正常上限的中位比值分别为8（四分位间距2-34）和33（11-78）。此外，预测MACE的最佳指标是在诊断后的第一个72小时内肌钙蛋白T超过正常上限32倍。

关于使用连续肌钙蛋白监测ICIMy的讨论仍在进行中。在一项前瞻性观察性研究中，对214名接受ICI治疗的患者每两到四周监测一次肌钙蛋白I；11%的患者出现高于正常水平的升高。然而，只有三名（1.4%）患者被诊断为ICIMy。考虑到ICIMy的低发病率、高灵敏度肌钙蛋白检测的缺乏特异性，以及进一步不必要的检测和中断ICI治疗可能造成的伤害，肌钙蛋白监测的好处仍然不清楚。然而，共识建议在开始ICI治疗前测量基线肌钙蛋白，以便在临床指示时比较变化。

相比之下，利钠肽并没有始终与ICIMy的严重程度相关，因为并非所有ICIMy患者都会发生心力衰竭。其他生物标志物，如血清肌酸激酶、天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶，在ICIMy患者中经常升高，如一项对2606名接受ICI治疗的患者的回顾性观察性队列研究所示，其中1.0%的患者发生了ICIMy。然而，在这些非肌钙蛋白生物标志物中，只有肌酸激酶的升高与心肌炎的发生（风险比1.83，95%置信区间1.59至2.10）和全因死亡率（1.10，1.01至1.20）相关。所有这些标志物由于其额外的非心脏起源而具有低特异性。鉴于ICIMy可能与其他神经肌肉irAEs如肌炎和重症肌无力重叠出现，非肌钙蛋白生物标志物如肌酸激酶的显著升高可能会引起对肌肉irAEs重叠的怀疑。

心电图

ICIMy患者已描述了各种心电图变化。尽管非特异性，但它们在ICIMy中频繁发生。在一项回顾性队列研究中，与ICI开始前的心电图相比，ICIMy诊断时的心电图显示心率更高、QRS和QTc延长、电压降低、传导障碍和复极异常。心律失常包括室上性心动过速（24%）、完全性心脏传导阻滞（17%）和持续性室性心动过速（11%）。心电图的预后价值已在国际注册表中得到证明——例如，QRS持续时间增加10毫秒与MACE增加1.3倍（95%置信区间1.07至1.61）相关，病理性Q波与MACE增加6倍（2.8至12.79）相关。

影像

当怀疑ICIMy时，超声心动图广泛可用并被使用。降低的左心室射血分数（LVEF）、整体左心室运动减弱、新的室壁运动异常、室壁厚度增加、心包积液以及整体纵向应变的变化已被描述。然而，在35名ICIMy患者的回顾性队列中，大多数（51%）保持正常的LVEF，但与那些LVEF降低的患者相比，MACE的发生率相似。在另一项回顾性队列研究中，与对照组相比，ICIMy患者的整体纵向应变降低，无论LVEF如何。整体纵向应变每降低1%，LVEF降低和正常患者的MACE分别增加1.5倍和4.4倍。与生物标志物和心电图结果类似，超声心动图结果非特异性，仅作为ICIMy诊断的支持标准。

心脏磁共振成像是诊断非ICIMy的首选成像方式，因为它能够对组织进行表征。修正的Lake Louise标准为非ICIMy的诊断提供了高度的敏感性和特异性。这些标准包括心肌水肿的证据（通过T1 mapping、T2加权成像）和非缺血性心肌损伤（T2 mapping细胞外体积量化、晚期钆增强）。当将修正的Lake Louise标准应用于136名ICIMy患者的回顾性队列时，95%符合非缺血性心肌损伤标准，53%符合心肌水肿标准；100%至少符合两个主要标准之一。原始T1值但不是T2值与随后的MACE独立相关。在发生MACE的患者中，所有人都有异常的原始T1值，而没有MACE的患者则没有。这些发现与早期的回顾性研究形成对比，后者显示在保留LVEF的患者中，晚期钆增强（48%）和T2加权成像（28%）的阳性率低于预期，以及与MACE缺乏关联。然而，如果CMR是在入院后较晚（>4天）进行的，晚期钆增强的存在从21%增加到72%。因此，如果CMR诊断ICIMy的敏感性更高，但会在早期诊断和ICIMy的早期管理上造成困难。这些发现表明，完整的CMR表征（包括T1和T2 mapping以及钆增强）可能对诊断和预后至关重要。使用新型药物的正电子发射断层扫描成像作为ICIMy的非侵入性诊断工具仍处于评估的早期阶段。

心内膜心肌活检

心内膜心肌活检仍然是非ICIMy诊断的金标准，其组织病理学证据由Dallas标准（1986年）提供。这些包括炎症细胞浸润和心肌坏死。然而，在普遍使用Dallas标准时观察到几个问题。首先，只有25%的心肌炎病例通过阳性心内膜心肌活检得到确认，当仅获得一个样本时。当每个患者进行五个或更多的活检样本时，这一比例提高到约75%的灵敏度。其次，组织病理学解释受到显著的观察者间变异性的影响。在ICIMy中可能存在类似的挑战，因为成像结果显示不均匀的受累。最后，心内膜心肌活检是一种侵入性程序，大型单中心研究对非ICIMy患者的活检描述了高达6%的并发症发生率，包括进入部位出血、心律失常和心脏穿孔导致心包填塞（<1%）。尽管存在这些限制，一些研究已经描述了ICIMy的免疫组织化学发现，主要是CD8+ T细胞浸润，除了CD4+ T细胞外，还有包括CD68+细胞在内的淋巴组织细胞浸润。组织病理学表现与移植心脏中的急性细胞排斥反应相似。

心内膜心肌活检样本的回顾分析对28例疑似ICIMy的病例进行的心内膜心肌活检样本回顾分析发现了ICIMy在活检结果上的广泛谱系，其中11例仅有炎症浸润而无肌坏死，因此不符合Dallas标准。在这11个病例中，有4名患者继续接受ICI治疗，没有使用任何免疫抑制药物，在中位随访409天时没有发生MACE或心脏功能下降。同样，另一项回顾性分析评估了10例ICIMy患者的组织病理学，根据炎症浸润的密度创建了高级别与低级别心肌炎的分类。所有高级别心肌炎患者均死亡，而所有低级别心肌炎患者均存活。是否通过活检确定的ICIMy等级可以更好地确定预后、指导定制治疗，并可能识别ICIMy风险较低的患者，这些患者可以重新接受ICIs的挑战，这一点还有待确认。

诊断算法

概述了确立ICIMy诊断的实用指南。正在接受ICI治疗的患者如果出现与心肌炎一致的临床综合征，应在初次就诊时进行生物标志物（肌钙蛋白I和/或T）、心电图和超声心动图检查。如果对更常见的替代诊断存在疑虑，应进行适当的调查以排除这些可能性。冠状动脉疾病和ICIMy可以同时发生。因此，在适当的临床情况下，仅在导管检查中发现显著的冠状动脉阻塞性疾病不应排除ICIMy的可能性，因为这可能导致治疗延迟和不良预后。在调查的后续步骤中，心内膜心肌活检和/或心脏磁共振成像（CMR）应考虑患者的血流动力学稳定性、其他临床诊断标准以及中心的专业技能和并发症风险。

参考文献：Cardiovascular toxicity of immune therapies for cancer | The BMJ

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