HR+/HER2-乳腺癌新辅助治疗研究进展

来源:觅健 2024-01-15 01:07:15

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关键词：化疗新辅助治疗阿那曲唑来曲唑免疫治疗

原创 ONCO前沿 ONCO前沿 2024-01-14 17:30 发表于上海

新辅助治疗是局部晚期乳腺癌（BC）患者的标准治疗方法，主要目标包括根除远处微转移、缩小原发肿瘤使其可切除、体内评估患者对治疗药物是否敏感，并根据治疗效果以及分子生物标志物评估和调整治疗方案。对于HR+/HER2- BC患者，优化新辅助治疗决策具有挑战性，目前新辅助化疗（NACT）和新辅助内分泌治疗 (NET) 之间的选择仍然基于临床和病理特征，而不是由具有明确临床用途的生物标志物指导。本文将为大家介绍HR+/HER2- BC 新辅助治疗临床现状及研究进展。

新辅助化疗（NACT）

相较于其他亚型，Luminal型BC对化疗并不敏感，接受NACT的完全缓解率（pCR）较低。因此，化疗在这一特定人群中的作用存在争议，尽管其在手术和美容方面具有显著益处。

在一项大型单中心回顾性分析中，对2008年-2019年期间接受NACT的淋巴结阳性、HR+/HER2- BC患者进行的分析结果显示，NACT的使用使保乳手术（BCS）增加了16%。在报告淋巴结完全缓解的患者中，45%的患者避免了腋窝淋巴结清扫（ALND），并且其长期临床结局与接受ALND的患者相当。另一项研究显示尽管pCR率仅为 7.9%，并且显著低于非Luminal型BC患者 (p<0.013)，但HR+/HER2-患者报告的BCS率和从不可切除癌症转变为可切除癌症的比率相似 (p=0.836 和 p=0.180）。因此，证据表明，pCR可能不是实现手术降阶梯的最终衡量标准，许多患者即使在NACT后仍有残留疾病，也会寻求手术降阶梯。事实上，肿瘤缩小而不是pCR与乳腺手术降级相关。并且如果诊断时腋窝淋巴结阳性，无论原发肿瘤的反应如何，都有机会实现腋窝pCR（Kim等人报道为22.8%），从而显著减少ALND的发生，并降低淋巴水肿的发生率。因此，NACT可在肿瘤大小较大和/或淋巴结阳性肿瘤中发挥作用，使得患者有机会手术降级并产生更好的美容和功能结果。

但需要强调的是浸润性小叶癌（ILC）比较特殊，其表现出化疗耐药性。由于ILC多灶性发生的几率较高，并伴有大量淋巴结受累，因此ILC代表着一种临床高风险情况，然而其可能无法从NACT获益，以尝试降低分期和手术降级。一项大型荟萃分析评估了NACT对 ILC 和浸润性导管癌（IDC）的影响，结果显示，在ILC中使用NACT与初治手术后进行辅助治疗相比，手术疗效并无改善。并且ILC患者的BCS率低于IDC（7.4% vs. 22.1%），手术切缘阳性的可能性更高（36% vs. 13.5%），ILC患者的预后似乎不受术前NACT治疗的影响，包括pCR患者。因此，无论处于何种阶段，大多数ILC患者可能并不适合接受NACT。

新辅助内分泌治疗（NET）

根据现行指南，鉴于NET良好的耐受性和疗效，NET通常被优先作为患有化疗禁忌症的BC老年患者的治疗选择。至于 NACT，由于缺乏可靠的生物标志物，导致临床实践中的使用存在异质性。

在过去的十年中，NACT和NET的对比研究表明了相似的临床缓解和BCS率。总体而言，NET被认为是HR+/HER2- BC中NACT的有效替代方案。一项大型II期试验（n=239 名患者）对比了绝经后妇女使用芳香酶抑制剂（AI）或NACT的疗效及安全性，结果显示BCS 率和客观缓解率 (ORR) 没有显著差异。AI和NACT的BCS和ORR分别为64.5% vs. 63.6% 和 33.0% vs. 24.0% (p=0.06)。并且正如预期的那样，接受NACT的患者不良事件的发生率明显更高。

综合而言，证据表明NET和NACT的疗效相似，其中，AI的疗效优于他莫昔芬。在IMPACT 研究中，患有HR+/HER2-肿瘤的绝经后妇女被随机分配接受为期3个月的术前NET（阿那曲唑、他莫昔芬或两者联合），临床定义的ORR没有出现明显差异（分别为37%、36% 和 39%）。然而，与他莫昔芬相比，阿那曲唑组获得了更高的BCS转化率（46% vs. 32%，p=0.03）。在P024研究中，对比他莫昔芬，来曲唑新辅助治疗的ORR更优（55% vs. 36%，p<0.01）。同样，PROACT研究显示，与他莫昔芬相比，阿那曲唑组的ORR更优（36.2% vs. 26.5%，P=0.07）。并且正如 ACOSOG Z1031研究所证明的那样，AI 似乎发挥了相似的益处，并未显示出组内差异，非甾体AI（阿那曲唑或来曲唑）与甾体AI 依西美坦显示出相似的ORR。此外，SERD药物并未显示出相较于AI更好的疗效。总的来说，AI是新辅助内分泌治疗的标准治疗方案。

绝经前女性的新辅助治疗

由于年轻女性的复发风险较高，长期以来，绝经前女性通常给予NACT。并且因为担心治疗不足，绝经前女性常常被排除在新辅助非化疗临床试验之外，导致绝经前女性接受NET的疗效和安全性的数据非常有限。

化疗对绝经前患者具有更优获益的说法是基于化疗与去化疗临床试验的二次分析。尽管如此，许多研究忽视了化疗引起的卵巢抑制带来的作用并且并未在内分泌治疗中添加卵巢抑制剂（OFS），这或许是一个很重要的因素，应在卵巢抑制的情况下进行NET给药。在生物标志物驱动策略的背景下，NET或许可在绝经前女性中发挥作用，以治疗ER依赖性且化疗不敏感的肿瘤。例如，一项研究显示NET+OFS vs. NACT在绝经前女性中进行比较，报告NACT 组的临床缓解率较高（83.7% vs. 52.9%），但pCR率较低（3.4% vs. 1.2%），并且两组BCS转化率（13.8% vs. 11.5%) 或 Ki-67变化没有差异。GEICAM/2006研究对比了化疗 vs. 依西美坦+OFS新辅助治疗的疗效，NACT组报告了更多的临床缓解（66 % vs. 48 %），但仅限于基线Ki-67高的患者（67 % vs. 48 %，p=0.075）。最近，WSG-ADAPT-HR+/HER2-研究报告了一组关于早期BC的基因表达谱 (GEP) 和治疗反应驱动策略的数据，其中包括I期或II期绝经前BC患者。对OncotypeDX 复发评分 (RS) 为12-25的女性，在短期ET治疗后根据Ki-67变化进行进一步分层。根据 Ki-67 3周的变化，ET敏感肿瘤患者被分配接受内分泌治疗，而ET耐药肿瘤患者则被分配化疗，研究显示ET无应答患者的无侵袭性疾病生存期 (iDFS) 较差（89% vs. 92%），尽管没有统计学意义。在总体人群中，仅接受 ET 治疗的 ET 应答者的5年iDFS率为95.6%。并且近期，进一步的数据分析显示联合OFS可显著提高绝经前患者ET应答率。总体而言，基于RS和Ki-67变化驱动的NET策略值得进一步探索。

新辅助内分泌联合靶向治疗

CDK4/6抑制剂与ET联合广泛用于治疗转移性疾病，并且在辅助治疗中也显示出了不错的疗效。然而，CDK4/6抑制剂生物标志物的缺乏阻碍了其在新辅助治疗阶段的应用。COALLEEN研究旨在探索瑞波西利联合来曲唑 vs. NACT的疗效。患者接受了PAM50测试，若患有高风险（基于GEP）Luminal B型肿瘤，则纳入试验。手术时，46.1%接受NACT治疗的患者和46.9%接受NET治疗的患者的PAM50复发风险评分（ROR）低。因此，作者设想可将PAM50 ROR 作为治疗反应的动态生物标志物，以识别对新辅助靶向治疗法敏感且可以避免NACT的患者。此外，PALLET研究评估了来曲唑联合或不联合哌柏西利新辅助治疗的疗效，并显示相似的临床缓解率（49.5% vs 54.3%，p=0.20），但添加哌柏西利后Ki-67抑制明显增加，这可能对长期预后产生影响。同样，NeoPalAna研究证明了新辅助哌柏西利治疗具有强大的抗增殖活性。添加哌柏西利后，完全细胞周期停滞(CCCA)率（定义为治疗下 Ki-67 评分低于 2.7%）显著提高。然而，手术前停用哌柏西利导致 Ki-67 反弹令人担忧，因为这意味着一些患者可能仅获得暂时而非持久的获益，这一现象也出现在瑞波西利及阿贝西利新辅助治疗研究中，提示CDK4/6抑制剂与ET的持续使用可能是维持细胞周期抑制和抗肿瘤细胞增殖的必要条件。

最近，PI3K抑制剂已在早期疾病中进行了测试。在一项 II 期随机术前试验中，与单独使用阿那曲唑相比， PI3K 抑制剂Pictilisib联合阿那曲唑联合使用可产生更高的 Ki-67 抑制效果（83.8% vs. 66 %，p=0.04）。在同一试验中，在PAM50定义的Luminal B型 BC中观察到更大幅度的Ki-67 降低（86.5% vs. 63.6%，p=0.008），而在Luminal A型肿瘤中未观察到显著的 Ki-67下降。然而，研究没有提供PI3K/mTOR通路激活或突变的状态相关数据，考虑到PI3K突变在 Luminal B型癌症中比Luminal A型癌症中更常见，这可能可以解释该结果。在II期LORELEI研究中，与单独使用AI相比，Taselisib（一种特定的 α、δ 和 γ PI3K 抑制剂）联合来曲唑组的ORR率更高（50% vs. 39%，p=0.049），并且在携带 PI3KCA 突变的肿瘤中具有更高的益处（OR 2.03，95%CI 1.06–3.88）。

新辅助免疫治疗

KEYNOTE-756研究及CheckMate-7FL研究打开了HR+/HER2-高危早期乳腺癌新辅助免疫治疗的大门。两项研究在新辅助治疗阶段分别进行了帕博利珠单抗联合NACT vs. NACT、纳武利尤单抗联合NACT vs. NACT的探索。并且均取得了显著的pCR率改善（分别为24.3% vs. 15.6%，估计差异为8.5%，P=0.00005；24.5% vs. 13.8%, P=0.0021），需要注意的是，两项研究均纳入了一定比例基底样型乳腺癌，这可能是免疫治疗获益的一个原因。

两项研究中PD-L1阳性的定义有所不同，CheckMate 7FL研究采用SP142≥1%作为判断PD-L1阳性的界值，显示PD-L1阳性患者接受免疫治疗的pCR显著提高(44.3% vs 20.2%)，而KEYNOTE-756研究将CPS≥1作为判断标准，结果未见疗效差异，或许需要重新选择临界值。此外，CheckMate-7FL研究以CPS算法评估PD-L1基线表达水平的探索性分析显示更高的PD-L1表达与更高的pCR率。当然，目前仍迫切需要探索更具有预后价值的生物标志物，以最终优化新辅助免疫治疗方案的开发，同时期待两项研究的长期结果释出。

参考文献：

[1] Audisio A, et al. Cancer Treat Rev. 2023 Dec 23;123:102676.

[2] O. Gluz,et al.2023 SABCS Abstract LBO1-05

[3] F. Cardoso,et al.2023 ESMO Abstract LBA21.

[4] S. Loi,et al. 2023 ESMO Abstract LBA20.

[5] F. Cardoso,et al.2023 SABCS Abstract GS01-02

[6] S. Loi,et al.2023 SABCS Abstract GS01-01

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