分享: 癌症为啥总是会复发，如何让防止复发

洛阳老董1

来源:觅健 2023-04-18 14:59:34

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关键词：复发转移化疗

扎巴

【探论】一个癌症个体化治疗的指导性理论和实践体系

对于肿瘤患者来说，要达到临床治愈，需要满足两个条件：第一，经过治疗后，所有的病灶以及临床表现完全消失并且持续至少1个月，用医学专业术语来说，就是达到“完全缓解”；第二，“完全缓解”之后的5年内，肿瘤没有复发，就基本可确定为达到“临床治愈”了。为什么要以5年为限呢，因为通常情况下癌症在3年后复发转移的可能性显著降低，处于相对稳定期，5年后复发转移的可能性就很小了，患者所面临的相关风险大大降低，在临床中，意味着已接近治愈。由此看出，临床治愈由两个关键部分决定：无瘤和持续无瘤。西医超过一个多世纪的临床实践表明：达到无瘤的状态并不困难，困难的是保持无瘤的状态。因为肿瘤的复发和转移是一个顽固的长期现象。正是因为难以保持无瘤的状态，很多情况下主流医学甚至放弃了达到无瘤状态的尝试（比如四期不给手术）。因此，威胁临床治愈的关键就是能不能持续保持无瘤状态。

肿瘤复发大多数是来自手术切除可见病灶后，也有少数情况是来自放化疗完全应答之后。与原发灶的肿瘤进程相比，复发后的肿瘤进程一般有三个特点：1）转移灶多发；2）进程加速；3）症状明显加重，经常导致患者死亡。其他还有一些明显的不同在下面的这个列表中有描述。

肿瘤的复发往往在临床上预示着失去治愈的机会和死亡之路的开启，因此对于医生和患者来说都是一个绝望的消息。之所以如此是因为复发肿瘤的原因和应对都变的远比之前原发肿瘤更加个性化，临床上完全看不到规律。因为病例间的巨大差别，主流习惯的那种双盲分组对照的临床研究模式无法操作。目前医学对复发肿瘤的研究和认知几乎是盲区，对为什么复发肿瘤比原发更难治也没有一个合理的解释，更没有一个详尽的针对复发肿瘤的指南。主流医学总体上对复发持消极和放弃的态度，认为无逆转可能，所以复发肿瘤的治疗基本上不在主流医学的提前考虑范围。相比之下，探论【什么是“探论”】从复发后肿瘤本身的变化以及与共存免疫之间的关系提出了一系列行之有效的解决方法。

如何预防复发

我们首先需要搞清肿瘤为什么会复发？术后的肿瘤复发转移是一个临床上的普遍现象，然而关于肿瘤为什么会复发主流医学至今并没有一个合理的解释。我们当然知道肿瘤的复发是因为有转移的癌细胞在术后形成了转移灶，那么我们能说那些没有复发的病例是因为不存在癌细胞的扩散和转移吗？不管是临床观察，还是专项研究都不会承认这个说法。

越来越多的临床观察和微观分析及精确跟踪显示，几乎所有恶性肿瘤，在临床上能够看到之前就开始了扩散转移的过程，理论上可以发生于肿瘤形成独立血供之后的任何时刻。意思就是说，不存在趁着还没有扩散赶紧手术一说 -- 扩散指的是癌细胞，在肉眼看到肿瘤之前早就开始了，而转移指的是一个实实在在的可见病灶（转移灶）。扩散出去的癌细胞可以在宿主体内终身存在（因此才有禁止癌症患者做器官捐赠的规定），只不过是否能够建立一个转移病灶是另外一回事。既然肿瘤细胞早早的就已经扩散到全身了，为什么有时候仅仅通过局部的手术切除就可以治愈了呢？手术之前已经扩散出去的那些肿瘤细胞为什么不会在手术之后形成转移灶呢？这就是共存免疫跟肿瘤生长之间较量的结果了。

术后残留的那些术前已经扩散出去的癌细胞，在没有外界干预的情况下，形成转移灶的能力随时间递减。这个递减的速度取决于每一个肿瘤本身的生物学特点，有的快一些，有的慢一些。而另一方面，术后残留的抗肿瘤共存免疫有能力灭活这些新生转移灶，但是这个免疫的保护能力也会随时间减弱。一个转移灶最终是否能得以建立，就是由这两个独立事件之间的时间差来决定的：在有免疫保护期间，转移灶都有可能被免疫消灭。随着免疫衰竭到一定程度就不能迅速识别和灭活新建立的转移灶（下图）。在这两个独立事件中，肿瘤细胞的扩散转移是不可能防止的（肿瘤被发现之前就已经开始了），肿瘤本身的生物学特点也难以改变，所以只能尽量推迟共存免疫衰竭的时间。

基于这个原因，我们就需要采取一系列的手段和措施。首先就应该在术前尽量提升并激活共存免疫。【扎巴：第一次手术要谨慎！它也许是重生，也许是灾难】术前免疫的水平越高，术后免疫衰竭的时间可能就越久，防止复发保护时间就会越长（下图）。而术前的新辅助化疗就有可能提升并激活免疫，只是主流医院没有共存免疫这个概念，他们做新辅助化疗是为了缩小肿瘤（降期）。

通过观察一个病例的原发灶手术组织中的共存免疫状态，我们就可以判断这个病例会不会有术后的免疫保护（没有共存免疫就没有保护），以及可能保护多久。如果一个病例在手术时展现的共存免疫缺失或者不强，我们就需要据此考虑术后防止复发的其他办法。在术后免疫难以为继的情况下，作为补充手段，还可以利用间歇化疗或者靶向药来继续延长这个保护时间。因为一个新生转移灶的建立需要至少数月的时间，建立早期的血供简单而直接，对化疗和靶向药物高度敏感，因此一次正规的化疗就可能完全或者大部分破坏一个刚刚形成的微转移灶。这样的话，两到三个月一次的间歇化疗就可以清除在这期间形成的新生转移灶。同时，化疗的毒副作用因为化疗期间隔较大，就不会成为患者不能承受的因素。【扎巴：化疗到底应该怎么做？-- 这些年被深深误会的化疗】

复发后如何应对

肿瘤一旦复发，之前衰竭的共存免疫就有可能恢复，而且一旦恢复就会比之前更强。但是在一个具体病例中免疫是不是能够恢复以及何时恢复却是多变的，这又会影响到复发后对治疗的应答。所以在出现复发时我们首先要做的是判断共存免疫是否恢复了。拿到这个判断之后，再根据共存免疫的状态决定应对措施。比如很多情况下，寡转移的复发可能可以直接手术，道理就是因为复发后恢复的共存免疫会比之前还强，如果一次手术已经可以实现一段时间的保护，二次手术后免疫还会形成更好的记忆，保护的时间会更长。如果在看到复发时共存免疫还没有恢复，就要想到免疫过激导致炎症和症状的可能性，提前采取适当的措施预防。另外，一旦这个更强的免疫恢复控制肿瘤，就会在很大程度上抑制肿瘤的复制，进而直接影响到肿瘤对不同化疗方案的应答（主流认为的耐药）。主流医学仅仅凭化疗无效就判断一个复发的病例无解，进而失去了正确的治疗机会。其实恰恰是这样的病例，有可能会在适当的治疗后有机会进行二次手术，从而再次进入长期的无疾病进展期。

借着复发肿瘤的治疗再来说说我们熟知的所谓“早发现，早治疗”这个说法（我们一直旗帜鲜明反对这个说法）。与原发灶的发现相比，复发的发现难道不符合主流一贯倡导的“早发现，早治疗”吗？因为与原发确诊相比，复发的确定几乎总是第一时间就能发现（甚至可以精确到一个月之内），有时候甚至都“看”不到就已经通过肿标的升高知道了（比如大多数卵巢癌术后复发都是这样发现的），不能说时间上不够“早”。正因为如此，复发的病灶负担绝大多数时候都会低于原发。然而即便是一个单一的，微小的复发，只要确定了，在医生心中这个病例就开始了真正的死亡之路。为什么会如此？复发比原发还要早发现，还要早治疗，为什么就不如原发容易控制呢？主流医学至今对这些问题采取的是完全回避的态度，甚至不会提出来讨论。【扎巴：为什么有些I期患者手术后爆发转移，而有些IV期患者却能被治愈？】而探论告诉我们，复发的大多数原因是失去了免疫保护，因此是在一个没有共存免疫的情况下进行治疗。而主流医学往往不给免疫恢复的机会，一看到复发就立刻开始用放化疗狂轰乱炸。过早的开始放化疗不但会影响免疫恢复，还有可能促使肿瘤出现新的突变，这些新的突变不能够被原来的免疫识别，预后自然不会好。如果懂了这个道理，在对复发病例的治疗中等待或者帮助共存免疫恢复后再开始治疗反而会取得事半功倍的效果。

免疫逃逸的发生和预防

但这仅仅是事情的一个方面，是针对免疫可以恢复的情况。在有些情况下，也会有一些免疫不能识别的转移灶在复发中建立。表面上看好像是同样的复发病灶，但是本质上已经完全不一样了。正是这些免疫不能识别的新的突变（免疫逃逸），才使得一个病例走向了不可控和最终的系统炎症（恶液质）。实际上复发肿瘤的预后难以判断，其背后最大的影响因素就是免疫逃逸的发生。

那么这些逃逸的肿瘤细胞是如何产生的呢？一个必须的前提是肿瘤细胞复制，只有在肿瘤细胞复制的过程中才有可能产生新的突变。我们已经知道炎症因子（炎症环境）往往会促进肿瘤复制，而复制中的肿瘤细胞又会反过来趋化炎症，从而形成一个闭环。很多病例中可以看到伴随复发会出现胸腹水，这些胸腹水就是炎症造成的。这个炎症可以是复发的肿瘤直接驱动产生的，也可以是复发病灶的局部坏死导致的。一旦出现炎症，就会给之前自身不能复制的肿瘤细胞提供复制的机会。比如胸腔和腹腔手术时造成的种植转移，就是一些等待着发芽条件的“种子”。当出现局部炎症，胸腹水的情况下，这些种植转移的“种子”就会开始复制进而可能产生新的突变。除此之外，还有另外一个很重要的催化因素，那就是化疗。在有些病例中，我们可以看到化疗导致新的突变出现，并且不能够被之前的免疫识别（免疫逃逸)。

知道了免疫逃逸的原因，我们应该怎么防止它的发生呢？首先就是要从源头控制新的突变的产生。这个就要求尽量压低肿瘤细胞的复制。在肿瘤复发后，如果免疫没能及时恢复，那么这个转移灶就会直接诱导炎症，包括胸腹水，反过来又刺激肿瘤细胞的复制。所以为了减少对肿瘤复制的刺激，原则上就不该允许大量胸腹水的存在。临床上经常有一个误区，那就是胸腹水越放越多，所以医生在面对胸腹水的时候基本上是放弃不管的态度，少数情况下干预一下看到效果有限也就放弃了。如果知道有共存免疫会恢复（有些共存免疫可能还会很强），那么就不该放任胸腹水造成的复制活跃，而是应该想办法减少胸腹水。除了放水，还要阻止胸腹水的复发。临床上手段并不缺，缺的是积极干预的理念。

另一个方面就是谨慎使用化疗。很多化疗药，特别是针对DNA复制环节的，同时也是致癌物质。近年来的研究表明，一些化疗药物会大幅加快DNA突变频率，最高能达到自然突变频率的100倍。就是说，给正常小鼠注射这些药品有可能导致恶性肿瘤生成。实际观察也表明，在某些肿瘤复制原本不活跃的情况下，化疗的确伴随了新的突变病灶的形成。

最后总结一下，复发病例的预后与共存免疫恢复的时机和强度有直接关系，并可能导致两种完全不同的走势：

走势一，识别后免疫能够迅速建立平衡，限制复发病灶的进展，而在这个过程中不造成严重的症状，这样的预后就比较稳定，不会发生多发转移和迅速死亡。

走势二，共存免疫的在复发后不能及时恢复，伴随了严重的局部炎症（和症状）。这个炎症会促进肿瘤细胞的复制，最终造成肿瘤爆发进展的局面。