它是肺癌精准治疗的一盏“启明灯”，大部分患者都不能没有它！
本期专家
梁乃新 教授
北京协和医院胸外科 主任医师 硕士生导师
过去，肺癌是一种既神秘而又令人生畏的疾病。但近年来随着医学发展，肺癌的神秘面纱已逐渐被掀开。通过对基因的不断探索，科学家已经发现了许多新型抗癌武器，这使得肺癌不再可怕，而是变得可管可控，就连实现晚期肺癌患者的长期生存也不再是奢望。
在这个过程中，有一项技术功不可没，它不仅开启了肿瘤精准治疗的新征程，也照亮了无数肿瘤患者迷雾重重的抗癌之路。
01
在迷雾中前行的肺癌患者
在以化疗为首选的时代，晚期肺癌患者可选择的治疗手段极其有限。因为已经失去了手术机会，他们的主要治疗方式为含铂双药联合化疗，但化疗带来的临床获益很低，中位总生存期（overall survival, OS）约为7-12个月，5年生存率不到5%[1]。另外，由于化疗存在无差别攻击，对多数患者会产生较为严重的毒副作用。
因此，以化疗为主要治疗方式的晚期肺癌患者，不仅难以获得长期生存，其生活质量也低。无论是医生还是科学家，都在期望一种能使在迷雾中艰难前行的肺癌患者活得更久、更好的治疗方式。
02
它是精准治疗的一盏“启明灯”，照亮了肺癌患者的生存希望
随着科学家在肺癌发生发展机制上的探索，他们发现，EGFR的受体蛋白因为突变而在人体过度激活时，会激发癌细胞的生长信号，引起癌细胞生长、增殖和分化等。基于这个发现，科学家研发出了第一代EGFR抑制剂，它能抑制突变EGFR活性，阻断这条通路上的癌细胞生长。这个药物在临床中得到验证，因此被FDA获批上市[2-3]。
然而，让人大跌眼镜的是，这一款被寄予厚望的EGFR抑制剂却在后续进行的临床研究中惨遭滑铁卢——它竟然没有给肺癌患者带来生存期获益，甚至表现得跟安慰剂一样[4]，这样惨淡的数据迫使它被要求退市。
2003年，两篇发表在《科学》和《新英格兰医学杂志》上的重磅研究，均提出了EGFR基因突变可以预测EGFR抑制剂治疗的敏感性[5-6]，这一发现让EGFR抑制剂迎来了转机。而后，一项名为IPASS的临床研究发现，EGFR基因突变的患者对这款药物的敏感度更高[7]。
图片来源：IPASS研究[7]
至此，第一代EGFR抑制剂划时代地拉开了肺癌精准治疗的序幕。
这些重磅发现，就像一束强光，照亮了前期EGFR抑制剂在迷雾中的探索，也让EGFR、ALK、ROS1等癌细胞的驱动基因暴露在了阳光下。从此，在基因检测指导下，肺癌进入了精准靶向治疗时代。基因检测也被称为精准治疗的“启明灯”，照亮了肺癌患者的生存希望。
据统计，近年来所有分期的肺癌患者，其5年生存率已经提高至22%，这很大程度上得益于精准靶向治疗[8]。
03
肺癌患者不做检测，相当于“在黑暗中摸索”
如今，觅友们对于基因检测应该都不算陌生，但目前还是有许多患者及家属对于基因检测的重要性并不清楚。比如，在觅健患者群中，有些觅友认为基因检测对于指导靶向治疗的意义不大，可以跳过基因检测直接吃靶向药，然而这种做法相当于“在黑暗中摸索”，非常不可取。
实际上，只有在基因检测这盏“启明灯”的照射下，我们才能知道肺癌患者存在哪些驱动基因或耐药后的基因突变情况。
由前面我们提到过的第一代EGFR抑制剂被退市的经历中，我们可以发现，在未经筛选的人群中进行靶向治疗，并不能让靶向药发挥其最大价值，甚至还会耽误部分驱动基因阴性肺癌患者的治疗[9-10]。
因此，根据非小细胞肺癌最新版NCCN指南和CSCO指南，无论早期还是晚期肺癌患者，如腺癌、大细胞癌和鳞癌等，在初次靶向治疗前及靶向药耐药后，建议都进行基因检测[11-12]。
目前，需要做基因检测的肺癌患者主要有[11-12]：
1、非鳞癌：如肺腺癌约占非小细胞肺癌的55%，在我国的肺腺癌患者中，约有50~80%的患者，通过基因检测可以找到相应的基因突变，从而能够使用靶向药物治疗[13-14]。在所有的肺癌患者中，肺腺癌是最能从靶向治疗中获益的人群。
2、鳞癌：在肺鳞癌患者中，找到基因突变的几率比肺腺癌患者小得多，大概只有10%的患者能够使用靶向药物治疗[15]，但如果经过基因检测找到了有相应靶向药的驱动基因，也能在靶向治疗中获益。
3、小细胞肺癌：对于不吸烟、轻微吸烟（＜每天10支）或病理组织可能混有非小细胞肺癌的患者，应考虑进行基因检测，以指导潜在的靶向治疗方案[16]。
另外，新版的NCCN指南还推荐，非小细胞肺癌至少要做11个基因的突变或重排检测，还有对免疫治疗有指导意义的PD-L1检测[10]：
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图片来源：非小细胞肺癌NCCN指南2022 V5
基因检测除了能指导精准靶向治疗，还可以应用于癌症早筛、疗效评估、术后复发检测、遗传风险筛查和提示患者入组临床试验等。这说明，基因检测不仅是肺癌患者的一盏“启明灯”，同时还是健康人群疾病筛查的一盏“探照灯”。
一百多年前，伦琴射线这束强光照亮了隐藏在人体深处的组织结构，今天的基因检测也像一束强光，照亮了过去充满迷雾的肺癌治疗之路。而以精准医学检测作为指导的抗肿瘤治疗，近年来不仅大大提升了肺癌患者的5年生存率，给患者带来了长生存的希望，也促进了抗肿瘤治疗的发展。
如今，肺癌早期和晚期患者，无论是首次靶向治疗前还是耐药后，都能通过基因检测这束光来找出驱动基因或耐药突变，以指导精准治疗，并获得长生存。
我们相信，基因检测这盏“启明灯”还会把目前暂未探索到的其他癌症角落一一照亮，从而惠及更多的癌症患者。
专家简介
梁乃新 教授
北京协和医院胸外科 主任医师 硕士生导师
中国医师协会胸外科分会青年委员
中华医学会胸心血管外科分会青年委员
北京医学会胸外科学分青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会CTC技术专家委员会常委
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治专委会候任主任委员
北京肿瘤学会肺癌委员会委员
北京医学会转化医学委员会委员
北京医学会检验学会循环肿瘤细胞分会委员
北京医学奖励基金会肺癌学组副秘书长外科分会副组长
北京抗癌协会食管癌专业委员会委员
北京健康促进会副会长
中关村卓益慢病治疗与管理研究中心（中科院）理事
国际胸腺肿瘤组织（ITMIG）中国大陆地区长期会员
欧美同学会转化医学分会委员
国家医学考试中心执业医师考试特聘出题/审题专家
北京协和医院临床博士后项目核心组成员督导组组长
北京协和医院教育委员会委员
北京协和医院国家医学虚拟仿真培训中心核心组成员
中国标准化病人教学指导委员会（CSPC） 副主任委员
NEJM医学前沿特约编辑
ANN THORACIC SURGERY 中文版特约编委
转化医学杂志青年编委
Journal of Cancer Research and Therapeutics编委
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元军
