前沿！这些肿瘤标志物能够快速反应肝癌的复发！

对于肝癌患者而言，体检、确诊、复查等多个场景都会有一项特殊的指标—甲胎蛋白（AFP），也称作为“肿瘤标志物”。

肿瘤标志物（tumor marker 简称TM），是指特异性存在于恶性肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。肿瘤标志物存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测到。

甲胎蛋白（AFP）是目前公认诊断肝癌最敏感最特异的肿瘤标志物，但其诊断效能仍然不能满足临床需求，很多肝癌患者其甲胎蛋白水平不高；而有些甲胎蛋白高的人却没有患肝癌。这样往往会造成误诊和漏诊，因此，一些新的肿瘤标志物就映入了我们的眼帘。

1、甲胎蛋白异质体L3（AFP-L3）

1970年，国外的Purves团队首先观察到 AFP 有不同的迁移率， 现在人们将氨基酸序列相同、而糖链或蛋白质等电点不同的AFP称为AFP异质体。研究发现，AFP-L1是慢性肝炎和肝硬化患者血清中AFP的主要组成部分；AFP-L2来自孕妇；而AFP-L3与原发性肝癌密切相关，是重要的肝癌诊断因子，是新一代的肿瘤标志物。

美国食品药品监督管理局已经批准AFP-L3检测应用于肝细胞癌的预警。国内外的研究均发现，AFP-L3 在预警肝癌的发生、良恶性鉴别诊断、疗效评估、预后以及监测等方面均具有较高的特异性与敏感性[1]。临床上，当患者对甲胎蛋白不敏感时，可将甲胎蛋白异质体L3作为反映肿瘤变化情况的指标。

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2、磷脂酰基醇蛋白聚糖-3 (Glypican-3,GPC-3)

研究发现，在191例肝细胞癌患者中，74.8%可检测到GPC-3mRNA的表达，而在正常肝和肝炎组织中只有3.2%检测到了GPC-3mRNA，说明GPC3和肝癌有着特定的关系。随后大量研究表明，GPC3蛋白在肝癌组织中高表达，而在非癌组织中没有表达或者表达量极低，因此被认为是一种新的肝细胞癌的癌胚抗原[2]。

对于小肝癌患者，AFP的检测率为31.3%，而GPC-3的检测率为56.3%，二者联合可将检测率提升至75%[3]，说明GPS-3对于早期肝癌具有较高的诊断价值。此外，研究还发现，GPC-3还可作为肝癌免疫治疗的新靶点[4]。

1、异常凝血酶原或脱-γ-梭基凝血酶原 (des-γ-carboxy prothrombin, DCP)

研究发现，异常凝血酶原（DCP）可作为肝癌的标志物。早期肝癌组 DCP 水平显著高于健康组和慢性肝炎组，低于中晚期肝癌组，血清 DCP 检测肝癌能力显著优于AFP，联合二者检测，可显著增加肝癌诊断的灵敏度。目前，日本、韩国已经将DCP联合AFP检测作为高危人群的肝癌筛查指标[5]。

值得注意的是，维生素K的缺乏也会导致异常凝血酶原的升高，因此，应该排除维生素K的缺乏以后，才能将其作为肝癌的标志物。目前，临床上已经将异常凝血酶原作为常用的肝癌肿瘤标志物。

此外，国外Kim团队发现，乙肝相关性HCC患者，血清DCP水平越高，肿瘤侵袭越明显[6]。

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2、α-L-岩藻糖苷酶(α-L-fucosidase, AFU)

AFU是一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于机体的各个部位，其中在肝、肾组织中含量较高。

研究发现，对于瘤体＜5cm的早期肝癌，AFU值升高明显，比AFP灵敏，表明AFU有助于早期小肝癌的诊断。AFU 在2001年9月广州召开的第八届全国肝癌学术会议上亦正式通过了成为原发性肝癌临床诊断标准的肝癌标记物之一。

3、醛缩酶(1，6- 二磷酸果糖醛缩酶 (Fructose-1, 6- bisphate Aldolase, FDP-ALD)

1，6- 二磷酸果糖醛缩酶简称醛缩酶（ALD），是参与机体糖代谢的一类重要的酶系，主要有ALD-A（肌型），ALD-B（肝型）和ALD-B（脑型）。正常成年人体肝脏内，仅会有ALD-B型，只有当肝细胞发生癌变以后，血清中ALD-A和ALD-C的含量才会升高。

目前研究发现，AFP和ALD-A联合测定，可提高肝癌的诊断阳性率，此外，ALD还可用于肝癌局部治疗（如经皮动脉栓塞术、射频消融术、超声引导下经皮肝穿无水酒精注射术）等非手术治疗的疗效观察[7]。

临床上一般将其作为肝癌诊断和评价治疗效果的辅助指标。

高尔基体蛋白73(Golgi protein 73，GP73) 

又称为Ⅱ型高尔基体膜蛋白，在正常肝脏组织中，不表达或者极少表达，而当肝脏发生癌变以后，其表达量会显著提高。

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在一项大样本研究现实，GP73在监测HBV发展到肝硬化、最终又发展为肝癌的整个疾病过程中都具有重要意义，且灵敏度优于AFP[8]。近年来，国内对于GP73的的研究逐渐在增多，AFP联合GP73可将原发性肝癌和肝转移性癌的敏感性提高到82.5%和63.9%[9]。

其他的还有β2微球蛋白和骨桥蛋白（OPN），研究表明二者都对肝癌细胞的产生具有一定的敏感性，可作为辅助诊断的一些指标。

转化生长因子β1( transforming growth factor-β1,TGF-β1)

TGF-β1是一类具有多种生物学功能的多肽类生长抑制因子，在肝脏中含量最高，对肝细胞增殖具有强烈的抑制作用。正常肝细胞并不能合成RGF-β1，而人肝癌细胞的HuH-7和HepG2细胞株能分泌大量的TGF-β1，进而抑制正常肝细胞的增殖。

研究发现，在小肝癌诊断时，TGF-β1诊断HCC灵敏性为68%，特异性为95%，其在小肝癌中的诊断价值高于AFP。并且，血清中TGF-β1的水平会在治疗后明显降低，提示TGF-β1可作为肝癌早期诊断、疗效观察及预后判断的标志物[10]。

此外，还有肝细胞生长因子（HGF）、胰岛素样生长因子（IGF-Ⅱ）和血管内皮生长因子（VEGF）等，研究表明这些细胞因子都对肝癌细胞具有一定的敏感性，对肝癌的早期诊断、疗效观察和预后有一定的辅助检测价值[7]。

虽然对于肝癌患者，可供选择的肿瘤标志物有很多，但目前2019版《原发性肝癌诊疗指南》仅将甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）和异常凝血酶原（DCP）作为肝癌诊断、疗效观察和预后的常用标志物。

这三种也是临床上常用的肿瘤标志物，一般来讲，甲胎蛋白依旧是首选的肝癌肿瘤标志物，当患者对甲胎蛋白不敏感时（即甲胎蛋白不能及时而准确地反映患者的病情），可以采用甲胎蛋白异质体和/或异常凝血酶。

由于单一肿瘤标志物诊断肝癌的灵敏度和特异度都不是很高，因此一般多采用多项肿瘤标志物联合检测的方法，以达到提高肝癌诊断的灵敏度和特异度，进而能够发现肝细胞的早期癌变，并能准确反映治疗效果和预后情况，为下一步治疗提供正确方向。

参考文献：

[1]Bae JS, Park SJ, Park KB, et al. Acute exacerbation of hepatitis in liver cirrhosiswith very high levels of alpha-fetoprotein but no occurrence of hepatocellular carcinoma [J]. Korean J Intern Med, 2005,20(1):80-85

[2]Kandil D H,Coopeetal K.Glypican-3 a novel diagnostic marker for hepatocellular carcinoma and more[J].Adv Anat Pathol,2009,16(2): 125-129.

[3]Tangkijvanich P, Chanmee T, Komtong S, et al. Diagnostic role of serum glypican3 in differentiating hepatocellular carcinoma from nommalignant chronic liver disease and other liver cancers [J].J G astroenterol Hepatol,2010,25(1):129-137.

[4]4Tremosini S, Forner A, Boix I, et al. Prospective validation of an immunohistoc hemical panel (glypican 3,heat shock protein 70 and glutamine synthetase) in liver biopsies for diagnosis of very early hepatocellular carcinoma[J]. Gut,2012,61:1481-1487.

[5]5Song PP, Gao JJ, Kokudo N, et al.‘Knowledge into action’–exploration of an appropriate approach for constructing evidencebased clinical practice guidelines for hepatocellalar carcinoma[J]. Biosci Trends,2012,6:147-152.

[6]Kim HS,Park JW,Jang JS,et al. Prognostic values of alpha -feto-protein and protein induced by vitamin K absence or antagonist-Ⅱin hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma:a prospectivestudy[J].J Clin Gastroenterol,2009,43(5):482-488.

[7]赵惠柳,朱波.肝癌肿瘤标志物的应用研究现状[J].实验与检验医学.2015,33(5):523-528.

[8]Marrero JA,Romano PR,Nikolaeva O,et al. GP73,a resident Golgiglycoprotein is a novel serum marker for hepatocellular carcinoma [J]. J Hepatol,2005,43(6):1007-1012.

[9]付超,齐军,李学祥,等.高尔基体蛋白 73 (G P73 )检测在肝细胞癌中的应用价值[ J].中国肿瘤,2010,19(8):553-556.

[10]Song BC, Chung YH, Kim JA, et al. Transforming growth factor B1as a useful serologic marker of small hepatocellular carcinoma.Cancer, 2002, 94(1):175-180.