求助！免疫、靶向耐药后应该如何治疗？

觅友63岁，男性，2017-05-02确诊为肺癌IVB期，基因检测ROS-1阳性，PD-L1高表达

治疗手段：

一线方案是免疫治疗，使用一年后出现B2M突变耐药；

二线使用克唑替尼，9个月后耐药；

三线使用培美曲塞+卡铂，二化后评估无效；

重新做基因检测，发现是旁路激活出现pik突变，使用劳拉替尼+Alpelisib，一直到现在。

求助问题：

当免疫和靶向都耐药后应该如何治疗？

1. 进一步做基因检测，有靶点，继续靶向治疗

患者使用劳拉替尼+Alpelisib后再耐药，最好的办法是通过组织或者液体活检，进一步做基因检测。有些患者运气好，不断地能找到驱动基因。不过通常情况下，再次找到驱动基因的几率会比较低，但有条件可以继续做基因检测。

2. 没有靶点，可以考虑以化疗为基础的联合其他治疗

靶向之外的治疗方法，耐药之后也是需要考虑的。如果患者再次做基因检测没有靶点，确实是阴性的，患者可以考虑其他治疗。为什么一开始PD-L1高表达效果免疫治疗不好，可能因为患者当时确实有驱动基因。因为现在的研究告诉我们，对一级原发ALK这两条通路研究是比较多且常见的。那么有驱动基因的时候，免疫治疗效果肯定不好。

ROS-1相对少一点，现在的证据不多。患者在有驱动基因的时候，用了免疫治疗效果不好，但在后面真正的没有驱动基因的时候，出现耐药时，患者可以考虑以化疗为基础联合免疫，或者是联合抗血管，甚至个别可以四种药或三种药一起用，要取决于患者的个人ps评分。

3. 根据个人身体情况选择合适的治疗

根据个体的情况，身体状况好，能耐受，可以考虑三种联合；不能耐受，根据患者各个脏器的情况，患者肿瘤和血管的情况，有没有出血的高风险，有没有基础的免疫相关的疾病，再选用化疗联合抗血管，或者是化疗联合免疫去应用。