精准靶向PAM通路，推动HR+/HER2-乳腺癌精准治疗新进程

小五

来源:觅健 2025-12-14 00:07:53

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关键词：氟维司群内分泌治疗布加替尼依西美坦靶向治疗

医脉通

医脉通乳腺肿瘤

2025年12月13日 18:22

天津

导读

乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中HR+/HER2-亚型占比约70% 1。尽管内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）显著改善了患者预后，但耐药仍是临床面临的主要挑战。研究发现，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路（以下简称“PAM通路”）异常激活是导致耐药和疾病进展的关键机制之一1。在此背景下，PAM通路抑制剂的问世为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望。本文将深入探讨PAM通路抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中的重要价值，以期为临床实践提供参考。

PAM通路是HR+/HER2-乳腺癌精准治疗的关键枢纽

目前，CDK4/6i联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，随着治疗的推进，仍有部分患者会出现治疗耐药。PAM通路作为乳腺癌中最常被激活的信号通路之一，其异常激活是内分泌治疗、CDK4/6i治疗耐药的重要机制之一1。同时，PAM信号通路的异常激活与肿瘤的发生、增殖、迁移、侵袭、细胞死亡和血管生成、预后不良密切相关1,2。其中，PIK3CA/AKT1/PTEN是PAM通路的关键信号分子。多项研究均表明，存在PIK3CA/AKT1/PTEN改变的乳腺癌患者相比无改变患者，死亡风险更高，生存更差3-5。因此，精准靶向PAM通路已成为后CDK4/6i时代乳腺癌治疗的关键方向。

要实现对该通路的精准靶向，必须明确其分子改变状态。当前，国内外权威乳腺癌诊疗指南共识，包括《美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南》《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌指南》6-8等均建议尽早对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行PIK3CA/AKT1/PTEN基因检测，以便及时制定个性化治疗方案。

PAM通路抑制剂的临床循证与治疗选择

在治疗上，根据PAM通路的关键信号分子，PAM通路抑制剂主要分为PI3K抑制剂（如阿培利司、伊那利塞）、AKT抑制剂（如卡匹色替）、mTOR抑制剂（如依维莫司）等。

其中，AKT作为PAM通路的核心节点，是逆转内分泌治疗耐药的重要靶点。在众多AKT抑制剂中，卡匹色替因其高选择性及明确的疗效证据，已成为该领域的重要代表。Ⅲ期CAPItello-291研究9评估了卡匹色替联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性，纳入了69% 的CDK4/6抑制剂经治患者。疗效数据显示，在PIK3CA/AKT1/PTEN改变患者中，PFS获益则更为显著，疾病进展风险可降低50% （中位PFS：7.3个月 vs. 3.1个月，HR=0.50，P＜0.001）。同时，在携带PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的人群中，与氟维司群单药组相比，卡匹色替联合氟维司群治疗组的总生存期（OS）表现出获益趋势，从随机到第二次进展时间（PFS2）和首次开始后续化疗时间（TFSC）更具优势9-10。后续安全性特征显示，卡匹色替联合氟维司群整体安全性良好可管理，常见的不良事件大多为1~2级。值得关注的是，CAPItello-291研究中国队列数据11进一步验证了该方案在中国人群中的一致获益。

基于CAPItello-291研究的积极结果，卡匹色替已于2025年4月18日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市12，为存在一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN基因改变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的治疗选择。卡匹色替的获批上市，成功填补了CDK4/6i经治且伴PIK3CA/AKT1/PTEN改变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者二线标准治疗空白，为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域带来了重大突破。同时也预示着HR+/HER2-晚期乳腺癌的临床实践正逐步迈向基因分型指导下的个体化精准靶向治疗新时代，将有力推动中国HR+晚期乳腺癌精准诊疗领域的发展，为更多患者带来新的治疗契机。

除AKT抑制剂外，其他PAM通路抑制剂也为精准治疗提供了更多循证支持。在PI3K抑制剂领域，多项研究展现出显著疗效。Ⅱ期BYLieve研究显示13，PI3K抑制剂阿培利司联合内分泌治疗在CDK4/6抑制剂治疗后PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的中位PFS为8.0个月，6个月PFS率为55% 。Ⅲ期INAVO120研究显示14，PI3K抑制剂伊那利塞+哌柏西利+氟维司群三药联合方案对比哌柏西利联合氟维司群可延长PFS近10个月（17.2个月 vs. 7.3个月，HR=0.42），延长OS达7个月（34个月 vs. 27个月，HR=0.67）为PI3K抑制剂精准治疗提供了强有力的证据支持。在mTOR抑制剂方面，经典的Ⅲ期BOLERO-2研究15同样证实了靶向PAM通路的价值。数据显示，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦组对比依西美坦单药治疗组能够显著延长PFS（中位PFS：7.8个月 vs. 3.2个月，HR=0.45，P<0.0001）。

这些研究成果共同推动了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗向基因分型指导下的精准靶向时代迈进，为不同分子特征的患者提供了更多个体化治疗选择。

小结

综上所述，PAM通路作为HR+/HER2-晚期乳腺癌耐药的关键机制，已成为精准治疗的重要靶点。随着卡匹色替等PAM通路抑制剂在临床研究中的显著疗效获得验证，并在中国获批上市，该类药物正逐步改变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局，推动诊疗路径向精准模式转变。未来，随着生物标志物检测的普及、更多创新药物的研发以及联合策略的探索，以PAM通路为核心的个体化治疗有望进一步延长患者生存，重塑HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗前景。

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