恩曲替尼的副作用及处理方法

恩曲替尼作为靶向TRK、ROS1与ALK融合的小分子抑制剂，常见不良反应发生率高但多数可控。疲劳、便秘、味觉障碍、外周水肿、头晕、腹泻、恶心、感觉迟钝位列发生率≥20%的榜单，贫血、体重增加、血肌酐升高、认知障碍、呕吐、咳嗽、发热也较常见。疲乏可通过分段作息、日间适度散步、夜间保证7–8h睡眠缓解；若≥3级需减量或暂停。便秘首选高膳食纤维（25–30g/d）、晨起温水300ml、快走20min，无效时口服聚乙二醇或乳果糖。味觉障碍建议餐前用苏打水漱口、烹调时增加柠檬、香草等天然香料刺激味觉。水肿多为轻中度，抬高下肢、减少钠摄入<5g/d，必要时口服呋塞米20mg/d并监测电解质。头晕或认知障碍应避免驾驶与高空作业，必要时请神经科评估；若伴幻觉或记忆骤降立即停药并就医。

胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）处理原则：①少量多餐，每日6–7餐，每餐≤200ml；②避免高脂、辛辣、咖啡因；③服药时间可改为晚餐后30min；④一级预防性止吐：甲氧氯普胺10mg tid或昂丹司琼8mg bid；⑤腹泻首日即口服洛哌丁胺4mg，随后每排1次水样便追加2mg，日剂量≤16mg，并行口服补液盐III 500ml/包冲水随时饮用。

血液学毒性以贫血最常见，Hb<80g/L考虑促红细胞生成素或输血；中性粒细胞<1.0×10⁹/L则停药并予G-CSF。心脏毒性表现为窦性心动过缓或QTc>500ms，需基线及第2、4、8周心电图监测，发现QTc延长>60ms或绝对值>500ms立即停药，待恢复至≤480ms后以原剂量75%恢复。肝毒性表现为ALT/AST升高或伴胆红素上升，2级及以上需暂停给药并口服保肝药（如还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂），恢复后减量重启。骨折风险平均发生时间3.8个月，若出现新发骨痛或活动受限，应行骨ECT或MRI评估，必要时骨科固定并暂停恩曲替尼。

食欲下降在临床试验中报告率约18–25%，属于常见但易被忽视的不良事件。机制涉及中枢摄食中枢调节、味觉障碍继发、胃肠道不适及情绪因素多重叠加。**体重减轻>5%**提示营养风险，需干预。管理策略：①记录3d饮食日记，计算热量缺口；②优先选择高蛋白、高热量易消化食物，如蒸蛋羹、银鳕鱼泥、牛油果奶昔，每100g提供150–200kcal；③餐前30min饮用开胃酸梅汤或少量山楂汁刺激胃酸分泌；④采用20min内吃完的“限时进食”法，降低饱食信号滞后带来的拒食；⑤若仍无法达到目标热量25kcal/kg/d，可加用口服营养补充（ONS）400kcal/瓶，每日1–2瓶；⑥合并恶心时联合昂丹司琼，合并口腔溃疡时用利多卡因胶浆局部麻醉后再进食。如体重持续下降>10%或白蛋白<30g/L，建议暂停给药，启动肠内或肠外营养支持，并邀请营养科制定个体化方案。

适应症：①≥12岁、携带NTRK基因融合且无已知获得性耐药突变的实体瘤患者，需为局部晚期或转移性，或术后复发且无满意替代治疗；②ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

用法用量：标准剂量每日一次600mg，可与食物同服或空腹，整粒吞服、不可掰碎或溶解。若漏服且距下次服药>12h可立即补服，<12h则跳过，禁止双倍补服。无法耐受时按200mg阶梯减量：600mg→400mg→200mg，仍不能耐受则永久停药。中重度肝损害（Child-Pugh B/C）起始剂量降至200mg bid，并密切监测肝功能。

药物相互作用：恩曲替尼为CYP3A4底物兼中度抑制剂。禁止联用强CYP3A抑制剂（酮康唑、克拉霉素、利托那韦）及诱导剂（利福平、卡马西平、圣约翰草）；若必须并用强抑制剂，剂量下调至200mg qd。与P-gp/BCRP底物（如达比加群、瑞舒伐他汀）合用可升高其暴露，需评估获益风险。质子泵抑制剂（奥美拉唑）降低恩曲替尼AUC约30%，尽量避免；若病情需要，可在PPI服药4h后再服恩曲替尼。

特殊人群：孕妇禁用，用药前妊娠试验阴性并劝谕避孕至停药后5周；哺乳母亲暂停哺乳。≥65岁无需调整剂量，但更易出现水肿与头晕，应加强血压与神经学评估。12–18岁青少年按体表面积折算，剂量不低于300mg/m²，最大600mg。

监测计划：基线及治疗期间每2月评估血常规、生化全套、脂酶、心电图、视力；出现乏力、黄疸、心悸、骨痛或情绪改变应立即复诊。