CD8+ T 细胞与肿瘤细胞的空间邻近性可预测乳腺癌新辅助治疗的疗效

小五

来源:觅健 2025-06-12 09:05:30

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关键词：新辅助治疗化疗曲妥珠单抗三阴性乳腺癌

原创

奔跑的医生

甲乳驿站

2025年02月23日 20:04

湖北

肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的存在及其空间分布已成为乳腺癌治疗效果的关键预测指标。被招募至肿瘤区域的免疫细胞呈现出不同的分布模式，在肿瘤的基质和上皮内区域均有不同的定位。这些免疫效应细胞在特定区域的密度和位置已被证实会影响治疗效果。在乳腺癌肿瘤微环境（TME）中众多的免疫细胞中，CD8+ T 细胞是针对癌细胞的关键细胞毒性因子，其存在与改善的临床结果相关。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，基质和上皮内免疫细胞浸润（尤其是 CD8+ 细胞）之间的区别具有特别重要的预后意义。近日，来自广州医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤科团队在breast cancer（影响因子6.0）期刊发表题目为Spatial proximity of CD8+ T cells to tumor cells predicts neoadjuvant therapy efﬁcacy in breast cancer的研究型文章，揭示了CD8+ T 细胞邻近性在乳腺癌新辅助治疗疗效预测及预后中的关键作用。主要内容研究方法患者队列和肿瘤样本：选取了 2014 年 1 月至 2018 年 11 月期间在广州医科大学附属肿瘤医院接受新辅助治疗（NAT）的 104 例非转移性乳腺癌（BC）患者。纳入标准为：年龄在 20 至 80 岁之间、患有 IIB 至 IIIC 期乳腺癌的女性患者，且已签署知情同意书同意进行生物标志物检测。所选的新辅助治疗方案为单独化疗或化疗联合曲妥珠单抗。排除标准为转移性乳腺癌和未接受新辅助治疗的早期乳腺癌。新辅助治疗前的初始样本通过乳腺核心针穿刺活检获得，而新辅助治疗后的样本则通过手术切除获取。采用新辅助治疗前后的自配对样本评估免疫细胞浸润的变化情况。收集并记录了临床数据，包括年龄、绝经状态、组织学、基因型和临床结果。多重免疫荧光染色：使用 PANO 7-plex IHC 试剂盒对 104 对匹配的术前和术后肿瘤样本进行了处理。该方法能够在同一切片上同时检测六种标志物。对于达到 pCR 且无浸润性肿瘤细胞的标本，对其整个残留肿瘤床区域进行了全面检查。随后从该区域随机选取了10 个高倍视野（HPF）作为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）评估的感兴趣区域（ROI）。免疫细胞指标的选择：由于活检样本中组织样本大小和细胞密度存在差异，采用了免疫细胞的百分比（即特定免疫细胞数量占总核细胞数量的比例），而非绝对细胞密度。空间距离计算与分析：从每个组织样本中，选取了至少十个具有代表性的视野。利用 InForm 图像分析软件，通过 Cell_Seg_Data 功能提取了多个通道中的细胞信号强度数据。根据染色条件设定阈值来确定免疫标记物的阳性情况。统计位于肿瘤细胞特定半径（5、10、20、30、40 和 50 微米）内的免疫细胞数量。研究结果乳腺癌新辅助治疗患者的特征及临床结局：中位随访时间为 69. 2 个月。诊断时的中位年龄为 49.7 岁，年龄范围在 23 至 76 岁之间，包括多种肿瘤亚型：11 例 Luminal A 型（10.60% ）、56 例 Luminal B 型（53.80% ）、19 例 HER-2 阳性型（18.30% ）和 18 例三阴性乳腺癌（TNBC）（17.30% ）。此外，79 名患者表现出高 Ki-67 表达（>20% ）。患者接受了不同的新辅助治疗方案。中位无病生存期（DFS）为 54.2 个月，中位总生存期（OS）为 61.8 个月。乳腺癌中免疫细胞分布的预后作用: 采用多重免疫荧光（mIF）技术，对 104 例患者的样本中 CD4、CD8、PD1、TIM3、CD68、LAG3、PD-L1 和 FOXP3 表达细胞的分布进行了分析，重点关注这些细胞与细胞角蛋白标记的肿瘤细胞的空间关系。借助人工智能辅助分析确定了免疫细胞的数量。在单变量和多变量回归模型中，总 CD8+ T 细胞、基质 CD8+ T 细胞和肿瘤内 CD8+PD1+ T 细胞的百分比值被确定为 pCR 的显著预测因子。总 CD8+ T 细胞、总 FOXP3+ 细胞和分期是DFS和OS的显著预测因子。Kaplan-Meier 生存分析表明，肿瘤组织中 CD8+ T 细胞（包括总浸润量和基质浸润量）的浸润程度越高，以及 FOXP3+ 细胞的存在量越低，患者的DFS和OS就越长。对肿瘤间质区和肿瘤内区域免疫细胞分布的分析表明，达到pCR的患者，其 CD8+、CD4+、TIM3+ 和 PD1+ CD8+ T 细胞的百分比显著高于未达到 pCR 的患者，尤其是在肿瘤内区域。这些观察结果突显了 CD8+ T 细胞分布在预测不同新辅助化疗方案的有效性方面所起的关键作用，并表明其有可能成为乳腺癌治疗结果的预后标志物。CD8+ T 细胞邻近性在新辅助治疗后乳腺癌预后中的关键作用：为了明确免疫细胞与单个肿瘤细胞的相互作用对治疗结果的影响，采用人工智能辅助分析来评估距离肿瘤细胞 5、10、20、30、40 和 50 微米范围内的免疫细胞数量。结果表明，CD8+ T 细胞与肿瘤细胞20微米的距离至关重要，在该范围内，CD8+ T 细胞的百分比越高，临床结果越好，对 pCR、DFS 和 OS 的影响越显著。研究结论本研究强调了免疫细胞组成与位置以及患者接受新辅助治疗（NAT）后的预后之间的联系。关注CD8+ T 细胞的空间动态变化，能够显著推动乳腺癌个性化治疗策略的发展以及靶向免疫疗法的创新。推荐理由该研究的优势在于发现了与 CD8+ T 细胞与癌细胞距离相关的潜在新型预测生物标志物。关于趋化因子（如 CXCL9 和 CXCL10）的见解为后续的治疗研究铺平了道路。此外，本研究对肿瘤微环境的全面分析方法为后续研究提供了宝贵的基础。研究结果强调了免疫细胞与癌细胞距离在 20 微米以内作为预测乳腺癌新辅助治疗（NAT）疗效的可靠生物标志物的重要性。肿瘤微环境（TME）中的关键参与者，包括 CD8、CD4、CD68 和调节性T细胞（Treg 细胞），已作为与临床肿瘤表型和治疗结果密切相关的效应免疫细胞崭露头角。趋化因子，特别是 CXCL9 和 CXCL10，在引导 T 细胞向肿瘤核心浸润方面的作用，是潜在的治疗靶点，可加以利用。患者间 TME 的固有差异凸显了根据个体独特的 TME 动态制定个性化治疗方案的重要性。随着 TME 内各种免疫细胞之间的平衡和相互作用愈发清晰，这更凸显了在制定治疗策略时采取整体方法的必要性。人工智能和机器学习技术的出现可能会进一步革新我们对TME的理解，有可能揭示新的生物标志物和治疗机会。随着研究的深入，肿瘤微环境（TME）内部的复杂性需要更深入的探究，以理解这些细胞所发挥的微妙作用以及它们之间协同或对抗的相互作用，这些都影响着乳腺癌的治疗反应。最后，希望本篇文献解读能为乳腺外科临床医师及科研热爱者提供更好的临床和科研思维。参考文献Hongling Liang , Jianqing Huang, Hongsheng Li，et al.Spatial proximity of CD8+ T cells to tumor cells predicts neoadjuvant therapy efﬁcacy in breast cancer.Breast Cancer,2025,11:13.

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