如何应对乳腺癌显著HER2阳性异质性

原创 汤红平 乳腺病理 2023-07-31 08:02 发表于四川

专家点评

郎荣钢

这里为我们呈现了一个很好的伴显著异质性的HER2阳性乳腺癌病例。对于HER2异质性的病例有以下几点值得关注和思考。

01

病理报告中必要的备注很重要

此例穿刺标本免疫组化报告HER2（2+），但要注意此2+（≤10%的浸润性癌呈现强而完整的细胞膜染色）非彼2+（＞10%浸润癌中出现弱-中等强度的、完整细胞膜染色或），实质上相当于局部的3+，肿瘤组织表现出明显的异质性，很可能存在穿刺标本与肿瘤整体表达不一致的情况。如果没有备注，临床医生看到报告HER2（2+）自然要求行ISH检测，但此种情况（约5%细胞呈现强而完整的表达）进行ISH检测并没有太大意义（目标病变非常有限，后续切片中可能不存在了，即使ISH显示HER2扩增，因其占比很低，也存在判读困难）。但如果局部3+以外的细胞免疫组化为2+，建议尝试进行ISH检测。此病例中“第一次FISH检测，免疫组化阳性病灶区已切没，故报告为阴性无扩增并做了备注说明，请结合免疫组化”，此处报告为阴性无扩增个人觉得不妥，报告为无法判读并进行备注更好。

02

关于多点取材、检测的建议

当乳腺原发肿瘤穿刺表现出明显的异质性，这时强烈建议对转移淋巴结进行再检测，如果转移淋巴结检测结果是阴性的或也表现出明显的异质性，建议对乳腺肿瘤再次进行多点穿刺，以尽量避免异质性对检测结果的影响。

03

关于HER2异质性形式的标注

HER2检测中异质性主要表现为“聚集型”、“分散型”、“马赛克型”等形式，其中“聚集型”是我们比较关注的，也是目前病理报告中最常备注说明的内容。随着新的ADC药物提出的旁观者效应作用机制，似乎不同的HER2异质性形式对此类药物的反应可能存在不同，因此可能需要我们对其他形式的异质性也给予必要的关注，甚至必要时备注阳性细胞分布形式及占比。

04

关于肿瘤内异质性

同一肿瘤内各细胞间的差异，涉及各种内外因素作用下肿瘤细胞克隆和亚克隆发生演进的生物学特性（既可能存在空间异质性，也可能存在时间异质性） ，有可能导致穿刺标本与手术切除标本、原发灶与复发转移灶、治疗前与治疗后检测结果的不一致 。我们病理检测观察的结果仅仅是某一时相下的表现，某些肿瘤标志物在肿瘤的发展过程中是不是也是动态变化的也未可知。乳腺癌的发生发展过程中异质性贯穿始终，生物学特性呈现多样性，对患者的诊断、治疗方案选择、疗效评估以及预后判断产生影响, 给病理医生和临床医生带来了挑战 ，对于复杂的、异质性明显的病例需要病理医生和临床医生进行充分的沟通，也凸显了MDT的重要性。

此外，本例中新辅助治疗后淋巴结未见转移癌，其中部分淋巴结表现出治疗后反应。建议报告中标注有治疗反应的淋巴结数目，为临床医生对患者进行临床分期和放疗决策提供参考。

刘毅强

专家点评内容

众所周知，部分HER2阳性乳腺癌可存在表达或扩增的异质性，文献报道其发生率范围相差很大（1-34%）。研究结果表明，HER2异质性与患者预后较差相关，其无病生存期及总生存期都比较短。同时，研究也表明，存在HER2异质性的乳腺癌患者对于抗HER2靶向治疗的反应较差，新辅助靶向治疗后的pCR率也比较低。 

Metzeger Filho和同事进行的一项针对HER2阳性乳腺癌的II期临床试验结果发现，大约10%的患者存在HER2的异质性（n = 16/157），这些患者没有任何一例达到pCR。而与之相比，不存在异质性的患者pCR率达到了55%。根据雌激素受体(ER)状态进行调整后，HER2异质性与pCR之间的相关性仍然显著。这些数据表明，HER2异质性乳腺癌可能代表了HER2阳性乳腺癌的一个独特亚型，其预后及治疗反应均有别于无异质性的乳腺癌，需要考虑不同的治疗方法。 

虽然有研究显示，粗针穿刺活检标本与手术切除标本的HER2结果一致性可达98%-99%。但是，在实际临床工作中，确实存在两者不一致的病例，这种情况多见于存在HER2异质性的乳腺癌。由于目前HER2检测指南以10%的阈值为界判断HER2的阳性或阴性，因此在粗针穿刺活检标本取材局限或代表性不足的情况下，出现与切除标本结果不一致的情况就不足为奇了。在这种情况下，如果病理医师与临床医师及患者沟通不充分，则有可能造成不愉快的后果，特别是那些根据术前穿刺活检标本的阴性结果（IHC3+成分＜10%）进行了新辅助治疗的患者。因此，对于这些少见病例，病理医师与临床医师的充分沟通十分必要。病理医师应当提醒临床医师，需要考虑因肿瘤异质性引起的穿刺标本与肿瘤整体表达不一致的可能，并建议临床医师必要时补充多点活检，获得更多、更有代表性的标本，以便更准确的评估HER2的状态。 

深圳市妇幼保健院病理科汤红平医生提供的这一例伴显著异质性的HER2阳性乳腺癌病例，其诊疗过程充分展示了病理医师在乳腺癌诊疗中的重要作用，也体现了多学科诊疗模式的成功，非常有借鉴意义。