免疫治疗后肿瘤反而变大？别慌，这可能是好事！

在现代医学一次次尝试攻克癌症的过程中，肿瘤治疗也正一步步走上“慢病化管理”的道路。

区别于传统治疗，免疫治疗不直接针对癌细胞，而是通过激活患者自身的免疫系统去攻击癌细胞，有着抗瘤谱广、作用持久、副作用轻等诸多特点，成为肿瘤治疗的新希望。

不过，部分患者在接受免疫治疗后，肿瘤却增大了，这是怎么回事呢？

免疫治疗后，肿瘤反而增大了

《中国肿瘤临床期刊》记录了一例患有肺腺癌的55岁男性，于2019 年 4 月 26 日采用化疗方案，化疗2周期后疾病稳定（备注：1周期一般为21天）,于第3周期开始加用免疫治疗（此处特指免疫检查点抑制剂），免疫治疗1周期后患者出现咳嗽加重、咯血、右侧胸痛、四肢关节肿胀、疼痛明显等症状，后行CT检查（图1），右肺内病灶增大。

 图1 患者治疗期间CT检查

为什么免疫治疗后，肿瘤反而增大了？是不是疾病进展？ 相信不少患者都有这样的疑问。对于这种情况，必须由专业医生进行判断。

于是，该案例经多学科会诊后，专家们考虑不排除“假性进展”，故行肺部病灶穿刺活检，看到肺腺癌伴大量坏死及淋巴细胞浸润（图2），证实为假性进展，遂继续当前治疗方案，免疫治疗2周期后病灶缩小，达到部分缓解（PR）。患者于2020 年 2 月 18 日复查维持 PR 状态，并继续使用免疫治疗药物维持。在后续治疗过程中，患者未再出现关节肿痛，也无其他不良反应发生。随访至2020 年 5 月 18 日，未见肿瘤复发转移。

图2 假性进展后病理检查

揭开“假性进展”的真面目

假性进展不是真正的疾病进展，是指部分患者接受免疫治疗后出现肿瘤病灶增大或新病灶，经活检证实为坏死或炎性细胞浸润，继续治疗后肿瘤负荷减小，这样一种非常规的临床反应。

为什么会出现“假性进展”呢？目前科学界的共识是，这主要是因为在免疫治疗过程中，大量T细胞及其它免疫细胞活化并聚集于肿瘤组织，因此影像学表现为肿瘤体积增大，或者出现新病灶。

产生这种现象的机制尚未完全阐明，目前多考虑为免疫治疗期间肿瘤内炎性细胞浸润、水肿、坏死，以及免疫细胞的延迟作用所致。

而且，不同于真性疾病进展，发生假性进展的患者体力状态和全身症状往往稳定或改善，而非恶化。因此，及时区分假性进展和真性疾病进展，使发生假性进展的患者能够继续接受免疫治疗，对最大化生存获益非常重要。

假性进展需要专业评估

对于假性进展，目前尚无快速的鉴别方式，需要采用专业的评估标准和方法。

目前，传统的实体瘤疗效评价标准多采用 RECIST 或 RECIST 1.1 修订版。但因免疫治疗中存在炎性细胞浸润及延迟反应等，传统的疗效评价标准并不适用。此后， iRECIST 标准被提出。

iRECIST 标准引入了 iUPD（待证实的疾病进展）和 iCPD（已证实的疾病进展）概念，只要患者临床状况稳定，判定为 irPD（可测量靶病灶直径最小值为 5 mm，当总肿瘤负荷增加≥ 20，或非靶病灶进展或出现新发病灶） 或 iUPD 后仍可继续现有的治疗至少4周，然后再次评价是否进展。

目前 iRECIST 标准可能更适用于免疫治疗的疗效评价，经医师评估及患者同意，可在发现新病灶及非新发病灶增大的情况下继续使用免疫治疗，或许可使患者继续获益，但仍需谨慎。

对新出现或增大的病灶进行活检有助于鉴别免疫治疗导致的假性进展，但对于大多数患者而言，再次活检难度较大，因此，临床医师需根据其他信息来评估肿瘤反应。

SANMAMED等研究了29例接受免疫治疗包括黑色素瘤及非小细胞肺癌患者，发现在病情进展或无应答患者中，血清 IL-8 水平显著升高；而其中3例发生假性进展的患者，影像学结果显示肿瘤增大，血清 IL-8 水平显著降低。这说明IL-8 可能成为诊断和跟踪假性进展的血清标志物。

GUIBERT 等检测了2例假性进展患者的血浆循环肿瘤基因（ctDNA） 水平，并与 1 例真正疾病进展的患者进行比较，结果显示假性进展患者的 ctDNA 水平迅速且显著下降，而真正进展患者的ctDNA水平明显升高。

GOLDBERG 等对28例接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者的 ctDNA 水平进行分析，发现治疗有效的患者 ctDNA 水平明显低于基线值，无应答的患者ctDNA 曲线则具有多变性，且与放射学资料一致。这表明ctDNA可能是鉴别肿瘤假性进展和真正进展的另一种标志物。

但以上均为小样本研究，仅可作为参考，尚待大样本临床试验证实。

结语

相信免疫治疗未来必定会惠及越来越多的肿瘤患者。本文引述的这位患者的病例告诉我们，癌症患者抗击肿瘤要有信心，接受免疫治疗后，若出现肿瘤增大的情况，一定要由专业医师进行鉴别、判断，考虑到假性进展的可能。