赵军教授丨Pralsetinib开启RET融合NSCLC强效靶向治疗新纪元

导读：在中国，肺癌是发病率和死亡率均排名第一的恶性肿瘤1。在全球，所有肺癌中约80%-85%为NSCLC，而RET融合在此类肺癌的发生率约1-2%2。目前，国内对于既往未接受过含铂化疗的RET融合NSCLC的标准治疗包括含铂双药化疗，及免疫抑制剂单药或联合含铂双药化疗，但疗效并不理想2。Pralsetinib是为RET基因变异肿瘤患者而研发的高选择性RET抑制剂，给RET融合NSCLC患者带来新的希望。特邀北京大学肿瘤医院赵军教授为我们分享pralsetinib的特点及最新进展。



靶向治疗的出现使NSCLC的治疗发生了革命性的变化，而目前仍缺乏有效针对罕见基因——RET融合的靶向药物。为RET基因变异肿瘤患者而研发的pralsetinib，被FDA授予“突破性疗法”，您认为它有哪些特点？

赵军教授：Pralsetinib是一种口服靶向治疗药物，是为致癌性RET变异和RET耐药突变设计的高效、选择性抑制剂，具有跨癌种、高选择性、有效抑制耐药突变的三大特性3-4：

➤跨癌种：具有治疗多种RET变异癌症患者的潜力，有效抑制NSCLC、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌（MTC）和其他携带RET变异的癌症3-4。

➤高选择性：Pralsetinib对RET靶点的选择特异性比多靶点激酶抑制剂至少高出100倍（特异性），pralsetinib对KIF5B-RET融合蛋白自身磷酸化的抑制活性是卡博替尼、凡德他尼和RXDX-105的10倍以上（高效）4。

➤有效抑制耐药突变：临床前研究显示，pralsetinib可有效抑制携带V804L、V804M或V804E突变的KIF5B-RET Ba/F3细胞增殖，可克服和防止由于门卫突变而出现的耐药性3-4。

在本届ASCO会议上，ARROW研究公布了pralsetinib 治疗RET融合NSCLC的最新结果，能否请您为大家介绍一下？

赵军教授：ARROW研究是pralsetinib治疗晚期RET阳性实体瘤患者的一项全球性的1/2期临床试验，主要入组的为RET基因变异的NSCLC、MTC和其他晚期实体瘤。本次ASCO公布了132例RET融合NSCLC患者数据，初治患者29例，既往含铂治疗患者92例。其中116例可评估缓解结果5。

Pralsetinib在RET融合NSCLC患者中表现出非常强的抗肿瘤活性：总缓解率（ORR）高达65%，初治及既往含铂治疗患者的ORR分别为73%和61％。疾病控制率（DCR）为93%，临床获益率（CR或PR或SD≥16周）为72%5。



无论既往治疗与否（既往治疗主要为含铂化疗方案），pralsetinib都可有效缩小肿瘤：96%的可评估患者的病灶都明显缩小，其中初治患者的肿瘤缩小率更是高达100%5。



Pralsetinib 使RET融合NSCLC患者获得快速且持久的疾病缓解：在获得缓解的患者中，有75%的患者仍在继续治疗，中位缓解持续时间仍未到达5。



对脑转移患者，pralsetinib同样具有活性：9例脑转移患者的颅内ORR为56%，其中CR率为33%，截止数据收集时间，6例患者仍在继续接受治疗5。



同时，pralsetinib治疗RET融合NSCLC，安全性良好，仅4%的患者因治疗相关不良反应而停药5。

 

您对于 pralsetinib治疗中国RET融合NSCLC患者有什么期待？

赵军教授：2018年基石药业已和Blueprint Medicines达成独家合作，正在全力推进pralsetinib在中国的临床研发。2019年3月21日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了pralsetinib在中国的I期临床试验，ARROW研究的中国部分，针对RET变异的NSCLC、MTC和其他晚期实体瘤，研究终点包括ORR、缓解持续时间、药代动力学、药效学和安全性6。

2019年12月，中国临床研究已经完成对既往含铂化疗RET融合NSCLC试验组患者的招募，初步结果显示pralsetinib治疗中国人群的疗效及安全性与全球的研究结果相似，预期将于2020年下半年在中国针对此适应症提交新药上市申请。同时，基石药业已启动对既往未经含铂化疗RET融合NSCLC患者试验组的研究2,7。Pralsetinib有潜力改变RET融合NSCLC目前的标准治疗方案5