来了！关于胰腺癌的免疫治疗现状

胰腺癌关爱君

来源:觅健 2020-09-19 18:30:00

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关键词：免疫治疗靶向治疗

说到免疫治疗，想必觅友们近几年来多多少少都有听闻过这个治疗届的“当红明星”。免疫治疗的兴起，更是让想尽办法延长生存期的的患者们多了一份生的希望。

关于免疫治疗的知识，有不少觅友们发出了以下的疑问：

免疫治疗是不是也是靶向治疗中的一种啊？
免疫治疗也要做检测，临床一般是以哪方面检查为参考呢？
免疫治疗可以用于胰腺癌患治疗者吗，效果怎么样？

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（图片来源：图虫创意）

先别急，今天咱们就聊聊免疫治疗这个神秘新星到底是什么，是否对胰腺癌患者们有益。

免疫治疗到底是什么？

免疫治疗和靶向治疗是完全两个不同的概念，最直接的区别就表现在机制的不同：靶向治疗主要利用针对肿瘤细胞上靶点进行特异治疗，主要指的是分子靶向治疗，临床常见的有贝伐珠单抗，安罗替尼等；而免疫治疗则通过调动和增强自身机体免疫能力，进而抑制或杀死肿瘤达到疾病控制作用[1]。

640.webp (1).jpg （图片来源：图虫创意）

目前在胰腺癌中有癌胚抗原(CEA)、血管内皮生长因子(VEGF)、黏蛋白1(MUC-1)及前列腺干细胞抗原(PSCA)等高表达的肿瘤抗原，这也成为胰腺免疫治疗的重要靶点。

小科普——关于免疫细胞的传说

早在80年代，在癌症学说就流传着“免疫监视理论”，即在我们每个人体内每天都有可能会产生出癌细胞，但与此同时，我们人体还存在另外一个守护者——免疫细胞，后者会不断监视“异常细胞”的产生，其中也包括癌细胞，一旦体内患有癌细胞产生的时候，免疫细胞就会找到并杀死癌细胞。

胰腺癌与免疫治疗

目前用于胰腺癌的免疫治疗主要包括主动治疗和被动免疫治疗[2]；

所谓的主动免疫治疗过程其实不难理解，说白点就是我们生活中常说的打“疫苗”，通过接种肿瘤相关疫苗使对应抗原激发机体的肿瘤特异性反应，进而达到消除肿瘤的目的。现阶段用于胰腺癌的主动免疫治疗有K-ras 疫苗、树突状细胞疫苗(DC疫苗)等。

其中K-ras基因由于在胰腺癌中突变率很高，因此在胰腺癌免疫治疗中是一个重要靶点。在对一项PANC-1人胰腺癌异种移植小鼠的研究中，结果显示，用阳离子纳米粒包裹的K-ras肽段疫苗治疗可明显延长小鼠的生存期[3]。

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树突状细胞与T细胞，图片来源：图虫创意

而DC疫苗则是目前被认为最有应用前景。有研究表明，DC疫苗则可使树突状细胞表面CD40、CD80、CD83和CD86等表面标志物增多，进而提高其抗原作用，刺激T细胞活化并杀伤胰腺癌细胞[4]。

相对的，被动免疫是指在体外进行制备具有对抗肿瘤作用的抗体或效应细胞，后再体内注射治疗。根据机制的不同，还可以将其分为免疫检查点阻断治疗和嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）两大类。

这里需要跟觅友们解释下，免疫检查点是可以防止T细胞过度激活导致机体组织损伤，在人体免疫系统中有着保护作用；而狡猾的肿瘤细胞也因为识破了这个机制，就学会“自我伪装”来逃过被人体免疫系统清除。

在临床，我们经常听到的纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗（pembrolizumab)等PD-1抑制剂便是依据这个机制来达到控制肿瘤的目的。

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T细胞攻击癌细胞，图片来源：图虫创意

而嵌合抗原受体T细胞治疗则是利用基因工程改造的受体，该受体将特定的特异性移植到免疫效应细胞（通常为T细胞）上，构建成CAR-T细胞，后者可以通过抗原释放、通过协助肿瘤浸润性淋巴细胞攻击肿瘤或通过其自身持续存在这三种方式加强免疫监视，以防止肿瘤复发[5]。

不难理解，所谓的免疫检查点抑制剂也是针对该机制，进行抑制肿瘤细胞的免疫检查点活性，以重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫活性，达到抗肿瘤作用。目前在临床常见的有MSLN CAR-T治疗、PSCA CAR-T治疗、CEA CAR-T细胞治疗等。当然，这些药物均还在临床试验研究阶段。

免疫治疗胰腺癌的疗效

很多患者更关心的是这些免疫治疗胰腺癌的效果如何。

众所周知，胰腺癌是一种发病率较低，但恶性程度比较高的消化系统肿瘤之一。该病也因为侵袭性高，转移强，术后复发率及转移率高，故预后极差[6]。免疫治疗的新兴可谓是延长胰腺癌患者生命的一缕曙光。

640.webp (4).jpg CAR-T细胞治疗，图片来源：图虫创意

但由于胰腺癌独特的肿瘤环境，单一的免疫治疗似乎并不如我们所预期的那么理想。拿CAR-T治疗来说[2]，在胰腺肿瘤的微环境中，CAR-T细胞除受免疫抑制因素影响外，还受到胰腺癌细胞周围的纤维基质层的影响。后者因阻碍CAR-T向肿瘤内浸润，进而降低治疗的效果，加上胰腺患者肿瘤微环境的外周血中存在的效应T细胞及NK细胞相对较少等原因，让单一的免疫治疗效果也不尽人意。

难道，对付这个“癌王”，真的没有办法可言吗？

答案不完全是。虽然单一的免疫治疗效果不佳，但并不意味着免疫治疗效果就无任何作用可言。有研究指出，将不同的纠正免疫抑制微环境的策略联合或与常规放化疗联合应用，在一定程度上大大改善胰腺癌的治疗效果，延长生存期[8]。

图片来源：Nature

此外，在今年的2月份，来自Memorial Sloan Kettering 癌症中心的研究人员在Narure杂志上报告了一个好消息——一组被称为先天淋巴细胞(ILCs)的免疫细胞可调动T细胞来缩小胰腺癌肿瘤。且研究中还发现了ILC2s和T细胞在人类癌症中共存，拥有共同的刺激和抑制通路，这也意味着，联用靶向抗癌ILC2s和T细胞的免疫治疗策略可能具有广泛的应用价值[9]。