Ⅳ期转移性胃癌患者的多学科综合治疗，生存质量获得改善

　　摘要：本文回顾性分析1例伴同时性肝、腹主动脉旁淋巴结转移的Ⅳ期胃癌患者的诊治经过。经过多学科诊疗团队的多次讨论和指导，患者先后接受转化化疗、手术、靶向治疗和介入等多学科手段，最终获得>34个月的生存，生活质量获得改善。未来对于Ⅳ期胃癌的治疗策略，应该是根据肿瘤生物学特点和可切除性分层管理，在多学科综合诊疗模式下合理诊治，使患者生存获益最大化。

　　1.初诊情况

       患者，女性，62岁，因中上腹胀2个月于2015年8月24日入四川大学华西医院腹部肿瘤科。患者入院前2个月出现中上腹腹胀，伴间歇性黑便、乏力，无恶心、呕吐、呕血、腹泻、发热和晕厥等不适。

　　入院前院外胃镜检查示，胃窦大弯侧、幽门可见溃疡型新生物，最长径3.5cm，致窦腔变形;活检为腺癌。外院腹部增强CT示，胃窦、幽门新生物伴溃疡，胃癌可能，浆膜面受累模糊;肝胃韧带、胃周、胰腺周围、腹主动脉旁多发肿大淋巴结，肝右后叶占位，考虑转移;腹腔未见积液。(撰文时询问患方述保存不当损坏)。血常规检查示，血红蛋白60g/L，当地医院输注A型RH阴性红细胞悬液200mL后为求治疗转入本院。起病以来，体质量无明显变化。既往无高血压、糖尿病、肝炎或过敏史，无家族肿瘤史。

　　患者于2015年8月24日收治入本院腹部肿瘤科。入院评估：体能状况评估PSECOG评分为1分。体质量34kg，身高145cm，体表面积1.23m2，体质量指数16.2kg/m2，营养风险评分为3分。查体：双锁骨上淋巴结(-)，心、胸、腹部查体无阳性特征。直肠肛检：盆底光滑，未扪及结节或肿块。

　　实验室检查结果：血清肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)134ng/mL(正常值<3.4ng/mL)，糖链抗原(CA)199240.5U/mL(正常值<22U/mL)，甲胎蛋白(AFP)、CA125和CA724均正常。血红蛋白91g/L，余血细胞指标、凝血功能及肝、肾功能未见异常。大便隐血 。胃镜活检组织本院会诊为：<胃窦、幽门>查见腺癌，人表皮生长因子受体-2(HER2)(-)。14C呼气试验(-)。入院后PET/CT检查示，胃幽门部胃壁不规则增厚，弥漫性摄取^18F-氟脱氧葡萄糖(^18F-FDG)异常升高，最大标准摄入值(SUV)为15.4;胃周、肠系膜根部、腹主动脉旁见多个大小不等肿大淋巴结，前述淋巴结18FFDG异常升高，最大SUV为105;肝右叶后上段见直径约21mm类圆形结节，最大SUV为13.8；余部位未见18FFDG异常升高，结论为胃幽门部癌伴胃周、腹主动脉旁淋巴结和肝转移(图1)。肝脏造影超声示，肝右后上段查见一枚大小为21mm×14mm的弱回声，边界欠清，形态欠规则，注射超声造影剂声诺维后动脉期高增强，静脉期低增强，实质期低增强，考虑肝转移。

　　初步诊断：胃窦腺癌伴胃周、腹主动脉旁淋巴结转移、肝转移(cT4aN M1，Ⅳ期)。

　　2诊疗经过

       2.1第1次多学科专家讨论(MDT)及治疗情况

      2.1.1第1次MDT讨论(2015年9月3日)

     伍兵主任医师(放射科)：从院外全腹部增强CT和本院PET/CT影像看，原发肿瘤位于胃窦部，突破浆膜侵入壁周脂肪组织，与邻近器官无黏连侵犯，考虑cT4a;区域淋巴结肿大伴明显强化，以NO.3、4、5、6、8a、12a组为主，部分淋巴结(NO.8和12组)融合，考虑cN3;腹主动脉旁淋巴结(NO.16b1)1枚强化肿大，短径约8mm，肝右叶后上段病灶CT表现为门脉期强化低密度灶，PET/CT肝病灶SUV值异常升高，肝脏造影超声表现均考虑为转移，考虑M1，最终临床分期为cT4aN3M1，Ⅳ期。

　　陈心足副主任医师(胃肠外科)：影像学诊断为胃癌伴腹主动脉旁淋巴结、肝转移，原发灶分期偏晚，转移器官数2个，转移灶为2枚，因融合淋巴结与胰腺关系密切，从外科技术上原发灶和转移灶评估为潜在可R0切除，不建议首选手术，需筛选生物学行为和缩小肿瘤提高R0切除率，如对系统治疗反应好且身体状况佳者可考虑外科手术。如果患者也无肿瘤严重并发症，如完全梗阻、穿孔、内科或内镜下不能控制的大出血等，无姑息手术指征。建议先行内科治疗。

　　魏永刚副主任医师(肝脏外科)：患者仅1枚肝转移灶，从技术上可R0切除。但胃癌肝转移与结直肠癌肝转移的生物学行为和处理原则不同，胃癌肝转移常为多发且预后更差。该患者肝转移肿瘤负荷不大，非主要矛盾，目前无肝转移灶局部处理指征。

　　邱萌主任医师(肿瘤内科)：Ⅳ期胃癌诊断明确，转移灶局限，转移个数少，技术上潜在可切除，部分局限转移患者可从手术治疗中获益，如腹主动脉旁淋巴结转移或个数<3个的肝转移。该患者肿瘤生物学行为不明，本阶段治疗目标从积极角度可争取通过化疗提高R0切除率，以期延长患者生存甚至治愈可能，建议先行全身治疗转化和观察治疗反应。转化治疗首选客观有效率高的方案，如三药方案或HER2过表达者双药联合曲妥珠单抗(商品名：赫赛汀)方案，但该患者长期低体质量，预期难以耐受三药化疗，HER2阴性，因此一线方案选择FU联合铂类如XELOX方案(卡培他滨 奥沙利铂)，2～3个周期后评估疗效。

　　胡建昆主任医师(胃肠外科)总结：临床诊断cT4aN3M1Ⅳ期明确，HER2阴性，积极治疗目标：筛选肿瘤生物学行为和进行转化，评估患者化疗耐受性，拟行双药化疗XELOX方案，计划2～3个周期后评估，如达完全或部分缓解，再提请MDT讨论能否行外科手术治疗。

　　2.1.2治疗情况

      2015年9月8日至11月11日行XELOX方案化疗(卡培他滨1000mg，每日2次，d1～14;奥沙利铂150mg，d1，每3周1次)3个周期，不良反应为食欲下降、恶心、泛酸及周围神经毒性(均为Ⅰ度)，CEA和CA199降至正常，PS评分改善至0分，体质量维持。复查全腹部增强CT示，胃壁肿块、胃周及腹主动脉旁淋巴结及肝右叶后上段结节均明显缩小(图2)。复查胃镜示，幽门管变形，胃大弯侧黏膜发红、粗糙，活检质脆(图3)。胃镜多点活检病理示，慢性炎、萎缩( )、肠化( )。直肠指检(-)。

　　2.2第2次MDT讨论及治疗情况

      2.2.1第2次MDT讨论(2015年11月26日)

      伍兵主任医师(放射科)：2015年11月25日全腹部增强CT可见原肝脏转移灶最长径从20mm缩至7mm，无新发病灶;胃原发灶明显缩小，浆膜面光滑，胃周肿大淋巴结均较基线明显缩小，部分消失，融合的NO.12组淋巴结短径从33mm缩小至8mm，NO.16b1组淋巴结明显缩小至短径<5mm;双侧附件未见增大;全腹未见新发病灶和可疑腹膜病灶。胸部CT检查未见异常。参照RECIST1.1标准[1]，疗效评估为部分缓解(PR)。

　　陈心足副主任医师(胃肠外科)：患者经3个周期化疗后疗效达PR，表明肿瘤属化疗敏感，经筛选生物学行为良好，转化治疗成功，此类经化疗筛选的Ⅳ期患者有望从积极手术中获益。既往COMPASS研究表明，局部晚期胃癌患者术前化疗2个周期或4个周期的病理缓解率和R0切除率比较均无差异[2]。建议评估患者手术风险后进行手术治疗，手术范围拟按原病变范围(原发灶、腹主动脉旁淋巴结和肝)，争取R0切除。

　　魏永刚副主任医师(肝脏外科)：肝脏病灶已缩小至7mm，继续化疗有临床完全消失可能，建议加肝脏局部切除或消融，遵循达到无瘤状态(NED)/R0和损伤最小的原则，该患者肝转移灶<2cm，距离肝被膜1.5cm，术中超声引导下射频消融，损伤小且能达NED，可与原发灶手术同期完成。

　　邱萌主任医师(肿瘤内科)：前期化疗疗效理想，达PR，胃镜活检未查见肿瘤，化疗毒性反应I级，体能状况得到改善。对于拟行转化治疗的Ⅳ期局限性转移患者，足够的观察期以判断肿瘤生物学行为和治疗反应非常必要，目前还缺乏指南建议，临床上通常参考肠癌经验，建议术前治疗约3～6个月，力争肿瘤缩小最大化。同意肝外科意见，肝转移灶继续化疗后临床完全缓解的可能性极大，但真正能达病理完全缓解者<10%，为争取对所有基线病灶进行R0切除或局部处理，避免残留病灶，可考虑立即进行同期原发灶切除和肝转移灶射频，争取达到NED，术后再继续围手术期化疗。但毕竟是晚期胃癌，需详细向患方说明手术的利弊风险。

　　胡建昆主任(胃肠外科)总结：患者为Ⅳ期局限转移胃癌，转化化疗疗效好，体能状况改善，无累积化疗毒性和基础内科疾病，外科技术上手术联合肝消融术可达NED，MDT认为预期手术治疗可能给此类对化疗非常敏感的局限转移的Ⅳ期胃癌带来生存获益。但作为晚期胃癌，存在术后进展的风险，且患者低体质量，手术清扫范围加大(D2术 腹主动脉旁淋巴结清扫术 肝射频消融术)，有术后并发症增加的风险，建议和患者及家属充分讨论手术利弊，如家属理解后可考虑手术治疗，否则继续以姑息为目的行全身化疗。

　　2.2.2治疗情况

　　2015年12月3日行“远端胃大部切除，网膜囊切除，D2 腹主动脉旁淋巴结清扫，横结肠前Billroth2式胃空肠吻合术”，术中见(术中分期为sT4aN MxHxP0)，胃窦幽门管处胃壁水肿增厚纤维瘢痕化，呈化疗后反应，第5、6、8a组淋巴结肿大质硬呈化疗后瘢痕化表现。腹腔内无腹腔积液，腹腔、盆底腹膜光滑无结节，腹主动脉旁未扪及肿大淋巴结。剖视标本发现肿瘤位于胃窦幽门大弯侧溃疡，溃疡水肿增厚纤维化明显，边界不清，大小约3cm×2cm×1cm，BorrmannⅢ型，将远端2/3胃及胃周淋巴结一并切除(清扫No.1、3、4sb、4d、5、6、7、8a、8p、9、11p、12a、14v、15、16a1、16a2、16b1组淋巴结)。肝外科上台，因反复术中超声未见肝脏转移灶，未行射频消融术。

　　手术病理检查示，<胃>未见癌残留，标本之溃疡区示胃壁慢性炎细胞浸润伴纤维组织增生，表面糜烂伴黏膜上皮脱落，灶区泡沫细胞聚集，无脉管、周围神经浸润。免疫组织化学检查示，泛细胞角蛋白(PCK)、细胞角蛋白20(CK20)、CEA、HER2均(-)，治疗后反应：Ⅰ级(完全缓解)。<淋巴结>0/31(略清扫具体各组淋巴结数目);<切缘>胃大弯、胃小弯、十二指肠切缘及小网膜、大网膜切缘、胰腺被膜、横结肠系膜前叶及肝十二指肠韧带前叶腹膜均未见癌累及;<腹腔积液涂片及细胞块>查见极少量炎细胞。术后病理分期：ypT0N0M0，pCR。

　　术后治疗：术后患者恢复佳，无严重并发症，术后1个月(2016年1月4日)行CT复查未见新发病灶。血CEA、CA199正常，PS评分为0分，于2016年1月至4月行原方案XELOX化疗4个周期，2016年4月复查胸腹部CT及肝脏超声造影均未见复发转移和原肝转移灶进展(图4)。因家属对患者隐瞒病情，患者本人拒绝继续静脉或口服化疗，每3个月门诊复查。

　　2.3第3次MDT讨论及治疗情况

　　术后12个月(2016年11月27日)常规复查CT发现，十二指肠升段下方见一椭圆形软组织密度肿块影，系新发病灶，最大截面约34mm×20mm，不均匀明显强化，考虑小肠系膜内肿大融合淋巴结;残胃壁稍肿胀，胃肠吻合口局部未见异常肿块影，腹腔及腹膜后未见增大淋巴结;盆腔少许积液;余未见异常。肿瘤标志物CEA、CA19-9和CA125正常。胃镜检查示，吻合口炎。肛检正常。行PET/CT检查示，小肠系膜见一肿大淋巴结，最大横截面40mm×22mm，中心部分低密度，摄取18FFDG明显增高，最大SUV为154，全身其余部位未见异常摄取。

　　2.3.1第3次MDT讨论(2016年12月3日)

　　伍兵主任医师(放射科)：从CT检查结果分析，复发病灶位于小肠系膜内，累及胰体部，考虑淋巴结转移可能性大，余腹膜未见确切转移征象。

　　陈心足副主任医师(胃肠外科)：术后1年孤立灶复发，肛检正常，影像学未提示腹膜转移，但不排除存在微小转移的可能。如仅为寡复发，外科技术上仍可R0切除，但Ⅳ期胃癌术后再次复发，建议先行全身化疗和有充分观察期后再考虑手术的价值。王辛副主任医师(肿瘤放疗)：复发病灶位于小肠系膜内，与临近小肠分界不清，放疗难以达到高剂量，价值以姑息为主，建议先行化疗，根据化疗反应和肿瘤是否缩小等情况，再考虑采用何种局部治疗为佳。

　　邱萌主任医师(肿瘤内科)：同意以上意见，再次复发提示难以达到治愈，治疗目标考虑姑息为主，但复发距离手术已1年且仍为局限性病灶，提示仍有通过局部治疗的机会进一步延长生存的可能，建议全身化疗后根据治疗反应和病灶稳定时间，再评估联合局部治疗的价值。距离辅助化疗结束时间>8个月，既往化疗达pCR且耐受性好，无累及神经毒性，术前化疗后消失的肝转移灶未再出现，可再次选择XELOX方案。

　　胡建昆主任医师(胃肠外科)总结：患者接受化疗联合手术的无进展生存期(PFS)达16个月，术后无瘤生存期(DFS)12个月，已较单纯姑息化疗更好地延长疾病控制时间。XELOX方案化疗敏感，目前影像评估为异时性寡复发(孤立病灶可能性大)，技术上可R0切除，但复发提示生物学行为不佳，同意内科治疗优先，评估化疗敏感性和观察有无新病灶出现，再评估局部治疗对总生存延长的意义。

　　2.3.2治疗情况

　　2016年12月10日始行XELOX方案2个周期后CT检查评估病灶无变化，外科会诊后建议继续化疗观察，完成4个周期化疗后再次评估CT和MRI检查提示病灶仍无明显变化，无新病灶(图5)。CEA、CA199和CA125正常。患者PS评分0分，无症状，体质量无下降，化疗不良反应为神经毒性Ⅰ级、厌食Ⅰ级和骨髓抑制Ⅰ级。

　　经近4个月化疗评估稳定，再次提请MDT讨论，和家属充分沟通后于2017年5月12日行“剖腹探查，十二指肠系膜肿瘤切除术”。术中见腹腔无腹腔积液、腹膜未见结节，肝内未扪及结节，十二指肠系膜肿瘤侵及十二指肠壁(浆膜面)及部分胰腺组织。术后病理检查示，中～低分化腺癌，灶区脉管内见癌栓。送检十二指肠远切缘、胰腺切缘均未见肿瘤累及。送检十二指肠周淋巴结7枚均未见肿瘤。免疫组织化学检查示，尾型同源盒转录因子2(CDX-2)、CK8、CK18、CK19和PCK均阳性，CK20、Villin、CD56、CgA和HER2均阴性，结合切片比对、免疫组织化学检查结果及病史，考虑胃癌转移。术前治疗反应评估：3级(无反应)。EBER1/2ISH：(-)。

　　术后1个月复查CT未见复发转移，PS评分为0分，换用TS方案(紫杉醇 替吉奥)化疗3个周期(末次2017年8月31日)，根据患者意愿停止化疗。2018年1月27日(术后6个月)述上腹部不适返院复查，CT检查示，肝内多发占位(非原基线肝转移部位)、肠系膜根部淋巴结转移伴门脉和肠系膜上静脉癌栓。患者拒绝化疗，选择三线阿帕替尼500mg，每日1次，服用1.5个月后上腹不适减轻，复查CT示，肠系膜根部淋巴结稍缩小伴肿瘤密度、强化明显减低，边界较前清楚;肝脏病灶明显增大(图6)，总体疗效评估为疾病进展，也提示阿帕替尼治疗出现病灶反应异质性。放射科再次会诊阅片后考虑肝转移有动脉期和静脉期强化，MDT再次讨论建议阿帕替尼联合肝动脉灌注化疗术(TACE)，患方同意后于2018年4月行TACE术(多柔比星 碘化油)，术后继续阿帕替尼治疗，随访至2018年6月18日，患者病情稳定。

　　3讨论

　　不可切除胃癌通常指难以通过手术达到治愈的晚期胃癌，包括无法切除的局晚胃癌和伴有远处转移的Ⅳ期胃癌^[3]，这类患者治疗既往主要为姑息化疗。随着全身治疗(化疗、靶向和免疫治疗)疗效的提高以及多学科诊疗模式的广泛开展，基于Ⅳ期胃癌的分层治疗策略开始受到关注。

       既往回顾性研究表明，部分Ⅳ期患者可从化疗联合手术中获益，生存优于单纯姑息化疗^[4]。虽然缺乏大样本前瞻性研究，但已有不少文献表明，单一器官转移如腹主动脉旁淋巴结、肝转移、卵巢转移或腹腔积液脱落细胞学阳性者，尤其是孤立性转移，全身化疗有效的患者更能从手术治疗中获得长期生存甚至治愈^[5-8]。另一方面，REGATTA研究结果表明，转移灶不可切除的Ⅳ期胃癌，先行原发灶切除再化疗与仅姑息化疗比较并不能提高患者生存^[9]。

       日本Yoshida等^[10]提出Ⅳ期胃癌的生物学分期与治疗策略，将Ⅳ期胃癌分为潜在可切、边缘可切、潜在不可切和不可治愈转移4型，并推荐系统化疗在多数情况下作为新辅助或转化治疗，通过治疗反应来筛选患者。2018版CSCO胃癌指南中对于初诊Ⅳ期单一远处转移胃癌的患者，尤其是PS0～1分、原发灶及区域淋巴结可根治性切除的，将转化化疗或系统化疗联合手术或局部治疗作为Ⅱ级推荐^[11]。

　　本文MDT病例为1例同时性肝、腹主动脉旁淋巴结转移性胃癌，原发灶和转移灶潜在可R0切除，通过术前化疗(转化化疗)获得所有病灶病理完全缓解(初诊肝转移1枚，治疗消失后未再出现)，术后1年孤立病灶复发，再次新辅助化疗后行R0手术，因患者治疗中断，后期出现多病灶复发，行靶向和介入治疗，最终生存期已达34个月，远远超过单纯姑息化疗的中位生存期12～16个月，整个治疗过程中PS评分维持在0～1分，保证了生活质量。

      该病例提示：(1)对于转移灶局限(远处转移灶数目<3个)的Ⅳ期胃癌，即使有2个器官受累，如对化疗治疗反应好[完全缓解(CR)或PR]，术前化疗联合手术都是值得尝试的治疗模式，需要在MDT模式下合理评估病灶、制定目标、平衡治疗获益和风险，以期获得最佳的疗效;(2)如肿瘤生物学行为良好，再次出现异时性孤立转移，在全身化疗控制疾病的前提下仍不应放弃局部治疗的机会;(3)当不同病灶对治疗出现疗效异质性时，是整体换用治疗药物，还是继续原治疗方案，对局限进展病灶加予局部治疗，尚无定论，需要MDT团队仔细评估，分析内在机制，更谨慎地制定出方案。

文章来源：实用肿瘤杂志-四川大学华西医院胃癌多学科诊治团队

　　参考文献：

　　[1]TherasseP，ArbuckSG，EisenhauerEA，etal.Newguidelinestoevaluatetheresponsetotreatmentinsolidtumors.EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer，NationalCancerInstituteoftheUnitedStates，NationalCancerInstituteofCanada[J].JNatlCancerInst，2000，92(3)：205-216.

　　[2]YoshikawaT，TanabeK，NishikawaK，etal.Arandomized2×2phaseⅡtrialcomparingtwoandfourcoursesofS1/cisplatin(SC)andpaclitaxel/cisplatin(PC)asneoadjuvantchemotherapyforlocallyresectableadvancedgastriccancer：SurvivalresultsofCOMPASS[J].JClinOncol，33(Suppl3)：111.            [3]NationalComprehensiveCancerNetwork.NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology：gastriccancer(version1.2018)[EB/OL].(20180316)[20180720].https：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf

　　[4]YoshidaK，YamaguchiK，OkumuraN，etal.Therolesofsurgicaloncologistsinthenewera：minimallyinvasivesurgeryforearlygastriccancerandadjuvantsurgeryformetastaticgastriccancer[J].Pathobiology，2011，78(6)：343-352.

　　[5]TsuburayaA，MizusawaJ，TanakaY，etal.NeoadjuvantchemotherapywithS1andcisplatinfollowedbyD2gastrectomywithparaaorticlymphnodedissectionforgastriccancerwithextensivelymphnodemetastasis[J].BrJSurg，2014，101(6)：653-660.

　　[6]MarkarSR，MikhailS，MalietzisG，etal.Influenceofsurgicalresectionofhepaticmetastasesfromgastricadenocarcinomaonlongtermsurvival：Systematicreviewandpooledanalysis[J].AnnSurg，2016，263(6)：1092-1101.

　　[7]IshigamiH，YamaguchiH，YamashitaH，etal.Surgeryafterintraperitonealandsystemicchemotherapyforgastriccancerwithperitonealmetastasisorpositiveperitonealcytologyfindings[J].GastricCancer，2017，20(Suppl1)：128-134.

　　[8]ChoJH，LimJY，ChoiAR，etal.ComparisonofsurgerypluschemotherapyandpalliativechemotherapyaloneforadvancedgastriccancerwithKrukenbergtumor[J].CancerResTreat，2015，47(4)：697-705.

　　[9]FujitaniK，YangHK，MizusawaJ，etal，Gastrectomypluschemotherapyversuschemotherapyaloneforadvancedgastriccancerwithasinglenoncurablefactor(REGATTA)：aphase3，randomisedcontrolledtrial[J].LancetOncol，2016，17(3)：309-318.

　　[10]YoshidaK，YamaguchiK，OkumuraN，etal.IsconversiontherapypossibleinstageⅣgastriccancer：theproposalofnewbiologicalcategoriesofclassification[J].GastricCancer，2016，19(2)：329-338.

　　[11]中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南(2018V1)