被O药、K药纷纷PICK的TMB相关知识点（转）

一些基础知识还是需要再复习一下

知识点复习：敲黑板！划重点！都是考点！

名词解释：

TMB是Tumor mutation burden缩写，翻译过来也就是肿瘤突变负荷：是一种可定量的生物标志物，它反映肿瘤个体基因组编码区每兆碱基中发生置换、插入、缺失的体细胞突变总数， TMB值是通过NGS技术检测出基因突变后计算出来的。

问答题：

1、为什么TMB高可以预测免疫治疗疗效？

答：肿瘤细胞TMB越高，产生的新抗原可能越多，肿瘤免疫原性也越高，最终T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤作用也就越强。

2、TMB怎么计算？

答：TMB计算最早基于全外显子测序技术（WES），但是WES价格高昂，具有较多的临床应用缺陷，随后研究表明大Panel可以替代全外显子测序来计算TMB，比如具有十万例样本的Foundation Medicine公司的FoundationOne CDx（F1CDx），该产品已于2017年11月30日获FDA批准用于泛癌症临床伴随诊断。允英医疗TMB检测参考 Foundation Medicine公司的算法，计算panel靶向区域中每Mb的体细胞基因突变个数。

3、检测TMB样本怎么选择？

答：此前，计算TMB需要选择肿瘤组织进行计算。不久前《Nature Medicine》杂志上发表了首个bTMB（blood TMB）的验证性文章，也证实了血检bTMB对于免疫治疗药物疗效预测的有效性。因此，允英目前针对免疫治疗开发了两个Panel可用以计算TMB，NGS Panel 315及更大的NGS Panel 447；NGS Panel 447用于血液样本TMB检测。

允英TMB检测Panel样本选择

NGS Panel 315:

石蜡包埋组织+外周血 或新鲜肿瘤组织+外周血

NGS Panel 447:

外周血（10mL）

下面，我们一起来汇总那些年Pick TMB的关键临床试验：

首当其冲checkmate026：

 Nivolumab（O药）对比含铂化疗用于一线治疗IV期或者复发的PD-L1（+）的NSCLC患者，TMB High的患者O药治疗优于化疗（9.7 VS 5.8）；TMB medium/low的患者化疗疗效更优。提示：TMB High的晚期初治NSCLC，使用PD-L1抑制剂治疗可显著获益。(数据来源：百时美施贵宝公司回顾分析CheckMate026临床试验的WES数据，发现高TMB患者，接受PD-1抑制剂治疗后，临床获益显著优于化疗。)

紧跟其上checkmate227：

与铂类双联化疗相比，Nivolumab（O药）+Ipilimumab（伊匹单抗）治疗高肿瘤突变负荷（TMB≥10 mut/Mb）的晚期NSCLC患者，明显改善无疾病进展生存率（43% vs 13%），延长无进展生存期PFS（7.2 m vs 5.4 m），疾病进展风险下降42%。

循序渐进Checkmate032：

O药使用TMB在小细胞肺癌上得出过阳性结果，接受nivo+ipi联合治疗的TMB高一年OS率62%，接受nivo单药治疗的TMB高一年OS率35%，均高于TMB低组。

全面汇总多癌种：

2017年， 新英格兰医学杂志上的一篇文章绘制了27种肿瘤的中位TMB与免疫检查点抑制剂治疗的客观缓解率（ORR）之间的线性图，发现TMB与ORR存在显著的相关性（P<0.001），相关系数为0.74。

表明：TMB越高的肿瘤从PD-1/PD-L1抗体治疗中的获益越显著。