学习笔记：上海市第六人民医院沈赞教授谈免疫治疗-1016肺凡上海站音频课程

学习笔记：上海市第六人民医院沈赞教授谈免疫治疗

沈赞教授， 上海市第六人民医院，肿瘤内科行政副主任，肿瘤研究室副主任

（本文中的PPT引自十三门徒大神的贴：http://www.mijian360.com/group/fa/260581.html，也感谢肺凡力量平台）

尊敬的潘教授，方教授，还有各位病友以及家属。

很高兴今天在这里和大家一起交流。

肺癌在中国的发病率是相当高的，当前的治疗水平和十年前，已经有了很大提高，发病率也在提高。

现在几乎我们每个家庭，或者是我们周围亲友，基本都有癌症病人。那么肺癌在当中，是最高发的一个。那么遗憾 的是，一开始发现，这个 病人不是很早期，甚至晚期了。十年前，治疗手段主要靠放化疗，疗效很难平均超过一年。

但是现在大家都知道，（生存期）已经远远的超过了这个时间。从两年三年，甚至而言到四年五年。这些疗效的取得，取决于我们过去在靶向药物的发现，以及新型化疗药物的发现。那么这个靶向药物，在最近的两三年里面，非常红火的出现了，叫免疫检查点的抑制剂，也就是大家平常说的免疫治疗，也就是PD1的治疗。大家都知道PD1，但是这个药，它不叫PD1。

那么发病率大家简单了解一下。按照病理类型，有很多种。比较常见的是腺癌，鳞癌，以及小细胞肺癌。现在我们进展较大的，主要在腺癌上面。现在我所讲的进步，主要是药物的进步，其实其他方面的进步也是非常明显的。包括刚才潘教授给大家讲的放疗，放化疗结合，放疗和靶向结合，都取得了很大的进展，五年生存率有了很大的提高。

这是一个全球的肺癌的一个死亡率（现场的PPT），大家看其实到目前为止还是相当高，也就是说尽管疗效呢取得了相当不错的进展，但是现在依然还是有很多的问题要期待我们去解决。

这是逐年升高的发病率。在上海那几乎是中国肺癌发病率最高的地区之一。可能以前说的跟这个空气污染有关，但是在过去的一段时间里面呢，上海的空气污染也得到了足够的控制，但是肺癌的发病率却依然在增加。所以空气质量看来不是唯一的（致癌）因子。

好，那么我们来回答一下这个问题。为什么需要用这个免疫治疗？那么这个免疫治疗呢，它跟传统治疗的方式呢都不一样，不一样在哪里呢？不一样的是它的打击策略不同。

以前所有的几乎所有的抗肿瘤的治疗，当然也包括抗肺癌的治疗，它的打击策略是直接奔到肿瘤去的。我要就是要做的就是把癌细胞杀掉。但是我们发现了所有的这些所谓的杀癌细胞的这些方法，都真正不能做到把所有的癌细胞的杀灭。即使肿瘤杀掉了99%，甚至更高，看不见了，但是它依然还会有这些种子留下来，而这些肿瘤常常是超级癌细胞，超级癌细胞的意思什么？

就是你原来那些方法对原来的那些癌细胞有效，但是这些超级癌细胞再长出来，可能就耐药了，而且进展非常快，转移得非常快，我们就没有办法对付。

那么由此一个新的理论，就被推出来，就是说人为什么会产生癌细胞？

人产生癌细胞的原因，因为我们自己的免疫系统出了问题。那不是还有很多人没生癌吗？为什么他们不长癌呢？

是因为他们体内的这个免疫系统功能比较强大，它能够认识那些癌细胞，它一露头的时候，就已经把他杀掉了。

那么当我们的免疫系统出现了问，题癌细胞就有机会涨起来了。所以我们通过这个策略，通过把我们体内已经被摧毁的，或者大大降低了免疫系统的功能，重新调整，然后让我们免疫系统再去杀癌细胞。这种效果是比较好的，在某些病人身上可以接近治愈的一个效果。

所以说当这个治疗之后出来之后，我们整个肿瘤界为之振奋。当然目前离我们最终的目标还离得很远，但是我们跨跨出了非常可喜的开头。那么这是一个比较形象的比喻。

在人体里边，会有一些好的细胞，也有一些患者细胞，这些坏的细胞，会定期会被清除，因为我们的有正常的健康的免疫系统。

那么当免疫系统出现了问题的时候呢，就相当于我们这个园丁或者是这个花园的工作人员他生病，他不能够把那些杂草除掉，因此形成了杂草丛生，把好的花朵都掩盖了，把我们应该重视的一些观赏的一些植物，它的营养全部夺走了，所以这个花园呢就会毁掉。

那么免疫治疗呢？有了这么一个新的策略，那么结合化疗或者结合靶向治疗，免疫治疗也可以达到非常好的效果。所以说这个治疗呢现在我们就已经很多的用到了病人身上，那么具体怎么来做呢？

刚才我们讲跟大家提了一点叫免疫检查点，实际上呢免疫治疗的范畴，远远超过于免疫检查点抑制剂。

比如说有肿瘤的疫苗，用疫苗呢，来把这个免疫系统的功能重新刺激起来。

也有的是通过用免疫细胞，从外面输入的强大免疫细胞。

那么免疫检查点它又是一个什么样的一个概念呢？就是在我们整个免疫系统当中，它有一套机制：如果形象地把它比喻，可以把它比喻为一个叫刹车系统，一个叫油门系统，那像开车一样。因为整个免疫系统呢，我们不需要它总是处于高速运转状态。什么时候需要在高速运转呢？

就外来的一些病毒细菌或者身体里面有一些不好的东西要清除的时候，哎， 我们需要他加强它的功能，平常呢让它处于比较安静的状态。这就是要求我们有的时候要加速，有的时候要减速。

所以在免疫系统当中，就要存在着一个油门和刹车。

但是呢在有些病人身上，或者相当多的肿瘤病人身上，尤其是晚期肿瘤身上，他们的这些油门和刹车，发生了刹车太多。这刹车哪来的呢？这不是正常的刹车。这些刹车片呢都是肿瘤细胞所分泌，所以肿瘤细胞它很聪明，它很狡猾。

你看， 你免疫系统人体免疫系统你需要对付我吗？把我清除掉吗？好，那么我现在就把你这个刹车，给它加固，让你没法对我发起攻击。

好，那么在这种情况下呢，这些刹车，我们就把它叫做免疫检查点，其中呢就包括PD1和PDL1。

那么既然了解到这么一个机制之后，我们要对患者治疗的话，有一个策略，我把这个刹车呢把它拆掉，这样免疫系统重新认识癌细胞，从而把它（癌细胞）清除掉了。那么这个理论是非常自然而然的就产生了。

好，那么随着这个思路，人们研发了一些非常好的药物。这些药物就是包括我们刚才说的抗PD1的抗体，抗PDL1的抗体。肿瘤组织就会产生一些东西，被免疫系统捕获，免疫系统就会对肿瘤进行识别和杀伤。

但是肿瘤细胞还很狡猾，它又产生了一个免疫清除，免疫逃避：

那么免疫清除呢是正常的应该产生的，但是呢每肿瘤细胞在长期的跟人体内免疫系统做斗争的当中呢，他自己也变得越来越狡猾，他就最后呢产生了免疫的逃避，就是每个细胞不认识肿瘤，还用各种方式来伪装自己，来让免疫细胞呢失明，变成瞎子。

由此呢就得到这么一个抗肿瘤的免疫循环机制。那么在这个机制当中我们知道了，如果说我们把当中的这个刹车给它解除掉，就能起到一个抗肿瘤治疗的作用。

虽然说目前还没有达到我们的理想状态，但是总的趋势是让我们值得期待的。未来大家看还有很多很多新的一些治疗方法出来，而新的方法他会被批准，就肯定以现在的方法疗效更好，或者是对现在的方法是有所补充的。

那么肿瘤疫苗的工作原理大家看在这里（PPT）这里呢这个是这个图呢太复杂了，其实很简单的。就是把肿瘤的里面的一些抗原把它经过一些处理，处理之后呢让让他回溯到身体，病人体内，把他这个免疫系统它刺激起来，加强对这个肿瘤细胞的识别，从而让这个T细胞活化。那么对肿瘤细胞的攻击，最后是通过T细胞来进行的，也就是它是真正的肿瘤细胞的杀手。其他的免疫细胞呢都是帮助他。

这是另外一种时髦的治疗，，这种这种治疗呢叫CART。但是遗憾的是呢在实体肿瘤当中的进展不能让人满意。在血液肿瘤当中，它的进展非常快，有相当多的病人呢能够做到CR。什么叫CR呢? 可能有些在座的各位呢已经知道就是肿瘤完全被清除了，我们现有的临床手段检查,查不出来(肿瘤细胞）。但是在实体瘤当中现在还做不到，实体瘤呢所以说还是相当顽固的。

那么这是我们今天的一个重点(PPT)--就是免疫检查点。免疫检查点抑制剂主要是针对两条通路起作用，CTLA4通路和PD1通路，这两条通路，都有药物出来，疗效都还不错。

其中呢CTLA4的这个通路的药物呢，目前在我们这个恶性黑色素瘤等跟免疫密切相关的这些恶性肿瘤当中，疗效是比较好。

而针对PD1通路的药物，在我们实体肿瘤当中相当不错，尤其是在肺癌。这种治疗策略呢到再细分就分成两个点，一个是抗PD1，一个是抗PDL1。

无论是抗PD1，还是抗PDL1，在这个肺癌的临床治疗上面都已经取得很好的临床进展。那么走在前面的是抗PD1的药物。它包括我们现在老百姓非常清楚的一个K药， O药要还有国内的仿制的K和O药都出来了，现在可能占到其他公司大概不下十种了，都已经上市或者准备上市。

那么我们可选择的这些药物呢也挺多，价格也下降比较明显，据说也即将进入医保，那么进入医保之后呢，再次降价是肯定的。

所以说这个药物对走进我们每个病人的生活已经是指日可待了。

下面呢给大家简单介绍一下，为什么这几个药物被批准进入临床，可以用来治疗晚期的肺癌。

那么这是一个局部晚期比较厉害的个非小细胞肺癌。他已经呢用过化疗，化疗用了之后进展，那么然后PDL1抗体，和这个多西他赛（单药化疗）进行比较。在比较之后呢就发现这个药还是明显比化疗好。

大家看如果说经过选择的人群，那就是不管鳞癌，还是非鳞癌，还是大细胞等等这些，所有的病理类型，做出来呢基本上都是比化疗要好。

这是很多的研究，那么做出来的疗效呢几乎都是得出一个共同的结论，那就是在晚期肺癌的治疗上面是有明确的有效果的。

随后看他就嗯这个比较著名的一个一块，一个叫叫Checkmate012。这是一个一期研究，这一期研究呢从它的结果得出来之后，就奠定了免疫治疗在肺癌上面非常大的进展。大家看这个疗效呢还是非常非常好的。

这个图呢从左边向右边看，这个柱子越来越高，对不对？数字越来越高的原因是什么呢？原因是我们这个治疗的靶点的表达是越来越高的。如果说免疫检查点这个靶点的表达是在这个癌细胞当中表达高，那么我们这个治疗的疗效肯定是会更好。

尤其是最后大家看，如果是表达超过50%呢，那么可以提高42%的疗效。所以这是一个相当了不起的一个数据。

由此后续的就开展就开展了更多的临床研究，临床研究的结果出来呢，也支持这个一期的一期的临床研究结果。所以美国的FDA，大家知道这是美国的食品药品管理局，很多在国际上首先应用的抗肿瘤药物都是被它批准。那么这几个免疫治疗的药物呢也不例外。

大家看看在15年的时候，（Nivo, Permb）就被批准进入肺癌的二线治疗。那么当然现在呢已经进入一线治疗了，所以这个药物呢我们已经知道了它的疗效，也知道它用这个药物的原理在哪里。

但是我要想跟大家说的更多的是这个药物，它也是有副作用。在刚开始呢大家都认为这是一个去调节免疫功能的药，它应该比化疗药物的副作用呢要轻的多。

后来发现其实不是这样，免疫治疗的不良反应可以非常严重，有的病人呢也是因此而失去了生命。比如说大家看看这张图上面，几乎所有的重要器官都能够累积。

从这个药物上市之后这么多年，那么我们在使用过程中，不断的发现有新的副作用出来，也就是说他的副作用从头到脚，从内到外无所不包括。

比如说当中有一个叫免疫性的心肌炎，那么这个免疫性心肌炎呢在老外的报道当中，大家知道这个遗传应该一开始在外国人身上做的，在他们身上做的呢就发现的这个比例是很少的。而且这些病人呢虽然有心肌炎，只是有一段时间不舒服，但是在中国人当中我们发现据我们所做过的评估，以及我们一些专家在一起，后面我们互相把自己的数据呢大概拿出来算一算，可能要比白种人的这种发病率，心肌炎的发病率要高五倍至少五倍以上。

而且中国人发生了这种免疫性 心肌炎之后呢，他的致死率是比较高。所以说对于这一个这些不良反应，那么我们还是

首先要有充分的认识，

然后呢要有一个评价的标准，

再然后呢要有很好的管理处理方法。

但是利弊常见的治疗相关的，疲乏食欲减肥恶心，这是都常有的。

在不同的临床研究当中，这几个基本上都是最常见，有的患者呢有腹泻，那么它的发生时间呢不完全一样，在不同的药物它发生的时间也不一样，不同的厂家的即使是同一种比如说PD1的抗体，它发生的时间也不一样。

有的时候在停药之后，六个月到一年，这个不良反应依然存在.当然了绝大多数呢是可以的，但是也有像也有不低的情况存在。

那么这是不良反应的严重程度。我们根据他的病人所造成的影响，把它分成不同的等级。

l  那么比如说对他的生活呢基本上没有影响，确实有不舒服，但他生活基本上没有没有影响。该吃该喝喝还是去旅游。那么这种情况呢我们叫一级，

l  那么二级呢就是已经有明显的不舒服了。如果说不做处理，病人是难以耐受，就是但是没有更严重，

l  三级就不得不住院了，他已经生活已经难以难以自理了。

l  那么有各种各样让他非常痛苦的这些严重影响生活质量，甚至危及生命的这些不良反应。

那么这个呢就需要用积极的治疗，这个治疗是什么呢？就是用激素。那么就是用这种消炎的药物把它免疫性炎症呢给它消除掉，但是当然这种激素的治疗也可能会影响患者的疗效。

目前呢对于这一点专家也是认识不一。有的专家认为短期用小剂量的激素不会对患者的疗效有明显的影响，但是有些专家呢认为你既然是激素，既然是消除这种免疫反应的抑制免疫反应，那就是会被这个治疗效果影响。

到四级的时候就非常非常严重了，就是可能要住ICU了，那就是病人的生命可能是会垂危了。对吧？这是非常非常严重的状况。这种病人一旦发生了，就不建议再用这个药物。

ESMO，这是欧洲肿瘤内科内科学联会，这也是国际上非常著名的一个组织，有很多新的药和新的治疗方法都是他们推出的，在他们的推出的最近的一个肿瘤相关的一个诊疗策略里边呢，说了免疫治疗的毒性管理，那么对于免疫治疗的诊断，对于免疫治疗的全程管理，都提出了很多细致的一些要求。那么也对我们的患者的疗效的保证和生命的保证，有了比较好的指导。

这是整体来说非小细胞肺癌的治疗趋势，那么我一开始其实也讲了，现在呢在这里再来复述一下。

这张图可以非常生动的告诉大家，非小细胞肺癌在晚期的病人，那么他从这个十年前开始到现在的变化。

那么从原来的十个月左右的生存到18个月，然后呢再到2009年，EGFR突变等，相关的药物的广泛的应用，让患者的平均生存时间到了23个月，到现在，每一个病人更加精准的细分，包括免疫治疗，包括更多的突变靶点的区分，以及这些免疫治疗，相关的药物的更新迭代。所以患者的生存呢已经超过了31个月。那么在最近几年，我相信它这个数据还有一定的提升，但是幅度呢没有在以前，大概十几年前那么大。

所以总的来说，免疫治疗它的临床应用之后，给我们晚期的肺癌患者又打开了一个新的一扇窗口。那么这扇窗呢还是非常光明的，但是这么好的药物要想让它发挥更好的疗效，对于它毒性的不良反应的管理，也是非常非常重要的。这包括要求我们包括病人家属，医生医护人员都有，都要对这个副作用呢有足够的处理。

什么情况下是副作用突出，表现什么样呢？是病情的进展，把它区分清楚，诊断明确，然后积极有效的处理和管理，才能够让患者从这种治疗当中获得更多的好处。谢大家。

（其他现场提问涉及患者隐私，这里不公开）

我的问题以及沈教授的回答：

陈教授我有一个问题。看到咱们有一张片子，对于免疫治疗的不良反应管理，患者的不良反应分为四级，数字越大，说明越严重。

我看到最后一个等级都ICU了。

我在想，在我们进行免疫治疗之前，肯定已经计算过PDL1指标，TMB的指标，肯定是已经过了分值，说明是可以用免疫药了。

为什么，不同的人到后面，有不同的反应都要进ICU了？有没有可能，不等这人进ICU，就给预测出来，这人除了要看TMB,PDL1，还得看个啥指标，提前保证安全？直接一开始别给人用这药，一早就判别出来这人不适合，他要用了就有严重的危机生命的反应。

沈教授的回答：

就是说为什么一定要等病人那么中我们才来处理的，可不可以先处理？

或者甚至于没用药之前，我就知道哪些病人会发生非常严重的反应。

事实上呢我们是有监控的手段的。

现在呢包括血液检测，白介素六和肿瘤坏死因子，这两种或者更多的有些医院测的更多，这些因子它的水平的高低，直接跟患者他的免疫不良反应和其他器官的毒性损害是相关的。所以说医院做过治疗，曾经死过病人，医生们觉得这个很痛心。

由此呢我要求现在我们每个病人，在治疗前以及治疗当中，都要检测他血液中当中的白介素六和肿瘤坏死因子的水平。一旦它有明显升高，并且有一些器官的损害的初步的一个指标，哪怕它仅是轻度损害，我们就要引起高度的重视。

这种患者有可能在第二次第三次就会反应发生非常非常严重的反应。那么这些患者有可能我们第一次拉长治疗的时间。第二呢减量，第三就不用这个药了，因为得不偿失。