#PD-1治疗的艺术 卡特总统治疗对我们的启发#

今天看到Snoopy的帖子, 感觉很有共鸣,想谈谈自己的一点看法。


Snoopy同学早在2016年就能考虑PD-1停药的问题,绝对是个天才。当然,如此早就能从免疫机制本身考虑到药物使用的艺术与他背后的超级智囊团息息相关。


让我们再回顾一下卡特总统的治疗经过。(之前一直听大家讲卡特总统停药问题,因为自己没有做功课,也无法确认信息在传递过程中有没有耗散。今天特意花了些时间做调查研究了卡特总统治疗的经过)


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1,卡特总统是黑色素瘤原发,然后脑部转移(小病灶)以及肝转移(相对大的病灶)。


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2,2015年8月,卡特总统公开了他黑色素瘤转移的新闻,然后12月,经过MRI的诊断宣布了他肿瘤全部消失。


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3,对于肿瘤的消失,专家也很难把此归功于K药这一种治疗方案,而是强调了脑部放疗(释放抗原,协同免疫)以及肝部病灶的手术(降低肿瘤负荷)。


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4. 关于停药,2016年3月,卡特总统公开宣称在做了超过两个小时的MRI检查之后,他再也不需要肿瘤后续治疗。从新闻报道看,他使用免疫治疗的时间大概持续了半年。


卡特总统的治疗艺术,在我看来是一套组合拳:


1,黑色素瘤肿瘤负荷高,用免疫疗法本身效果就非常好。


2,脑部转移病灶很小的时候介入放疗,而且是小剂量的,能够帮助释放抗原,协同免疫。


3,手术移除肝脏转移灶,降低肿瘤负荷。


4,用免疫治疗后影像诊断病灶消失及时停药。


免疫是一个催化剂,使用极其考验临床医生的功力,然而在目前医疗环境下,确实很难做到个性化治疗。


所谓催化剂就是要找对时机,根据病人身体情况调节使用时间,配合其他治疗,甚至择机停药。


暂且不说治愈,因为即使是卡特总统也没到五年这个坎,但是只要SD, 能够维持高质量的生活状态就很成功了。


同一种病,在不同病人身上的反应也是千差万别,找到适合自己的那把钥匙就极其重要。


治疗没有标准答案,免疫虽然很神奇,但也未必能够解决所有问题。无论是化疗,放疗,手术,还是替代治疗,都可以作为我们可以利用的工具,帮助家人更好的生活。



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在肿瘤中,黑色素瘤的肿瘤细胞的TMB是最高的。同时,年龄越大,同一肿瘤的TMB越高的可能性也越大。加上放疗,释放抗原。这些才是他治疗效果好的背后的原因。何杰金氏淋巴瘤的印戒细胞的存在,即使无PDL1,疗效也在80%以上。不要拘泥于在公共媒体上的信息。 有免疫治疗的有效靶抗原才是疗效的关键因素。高TMB,MSI-H,POLE及POLD1基因的proofreading区域的突变导致有效靶抗原负荷高,即使PDL1不高,免疫治疗效果也好,是因为这些肿瘤细胞中的特异抗原可成为免疫治疗药物的靶点。因此,选择能覆盖这些指标的检查是关键。 至于停药时机,停药越早,复发的危险越大。由于肿瘤的异质性每个病人的肿瘤是不一样的,不能盲从。
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2019-08-16 17:27:05
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不同意某个评论中提到的停药越早,复发的危险越大的说法。
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2019-08-16 18:35:52
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策策祈祷的关于停药的问题,涉及免疫,肿瘤和分子生物学知识。 通俗地讲,最容易理解的肿瘤停药的前提是肿瘤细胞全部消失。然而,问题是如何判断肿瘤细胞都消除了。CT,MRI,PET都敏感度不够,因为,理论上只要有一个活的肿瘤干细胞存在,如果不干预,而且免疫系统不能有效工作,就会复发。目前最敏感的检查方法是PCR检测。临床上,CT,MRI等检查阴性,而最敏感的PCR检测阳性的可称为微小残留病灶MRD。由于PCR的敏感度理论上最高能达到百万分之一,也就是一百万个细胞中有一个是肿瘤细胞就可以查出来。但是这是最理想状态。因此阴性也不能表明没有肿瘤细胞。鸡尾酒疗法治疗艾滋病的疗效判断也是最终用PCR。检测阴性的艾滋病人在专业文献中也只说病毒清楚到检测不到,从不敢说完全清除了。而且停药后这些病人很多还是复发了。当然,病毒和肿瘤不一样,但在复发与停药的关系上很相似。因此,给予足够长的治疗时间才能尽可能清楚全部的肿瘤细胞。 免疫检查点抑制剂ICI是一种全新治疗方法,这种治疗的停药是不是还要遵循以前呢?这要从免疫耐受说起。正常人在胚胎期,淋巴细胞接触过的抗原都不会引起免疫攻击,没接触过的会引起免疫反应。因此,如果肿瘤细胞中不存在新抗原,或新抗原不能递呈给T细胞,免疫治疗就无效,也就是为什么化疗或放疗可以增加某些病人的疗效的原因。突变可以产生新抗原,突变越多,新抗原也越多,ICI的效果越好。肿瘤细胞一般或多或少都有突变,那为什么不能引起免疫攻击能呢?原因之一是PD1和PDL1分别表达在T细胞和肿瘤细胞避表面,两者结合抑制了免疫攻击。PD1抗体可以竞争结合PDL1分子,而PDL1抗体竞争结合PD1分子,进而消除免疫抑制,达到抗肿瘤目的。 PD1最曾高可以是调控PD1的调控因子因某种原因出了问题而产生的。如果是可逆的,在某种干预下会消失,而另一些是constitutive的(不知国内如何翻译,意思是结构性的,可以干预,但是干预措施取消后会恢复到原来状况),一旦ICI停用,就会回到老样子。而且,ICI只是针对PD1本身,不会对导致PD1异常的原因起作用,因此,一旦停用ICI,很有可能PD1表达会恢复。针对PDL1的ICI也一样。因此,不能寄希望于停药后免疫活性一直存在。当然,用药期间建立的针对既有突变/抗原的免疫记忆是会一直存在的,但是能不能发挥出来,要看停药后PD1或PDL1的表达水平高低。另外还要记住,没有杀死的肿瘤细胞还有不断突变的可能,导致通过其它方式逃避免疫攻击。 因此,寄希望于停药后的免疫攻击力来杀死残留肿瘤细胞,太冒险。这也是目前ICI治疗暂定两年的原因。当然,随着时间的推移,治疗数据会越来越多,治疗的时限一定会调整,而目前的疗程是根据以往的不同方案的经验和有限的ICI治疗数据定的。
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2019-08-17 04:23:39
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不搞专业的很难,即使是搞这个专业的,不时时更新,也会落伍,知识更新太快。每次指南的更新背后有更多的东西因为数据不太足没有采用,很可能会在下一次采纳。但是如果内行的话根据自己的经验也许会提前运用。 另外,艾滋病虽说是中病毒,但它攻击T细胞导致免疫功能丧失,与PD1,PDL1在某种意义上类似。前文中本人提到的是与抗艾滋病时停药与复发的关系类似,不是别的什么。
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2019-08-17 13:12:54
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不搞专业的很难,即使是搞这个专业的,不时时更新,也会落伍,知识更新太快。每次指南的更新背后有更多的东西因为数据不太足没有采用,很可能会在下一次采纳。但是如果内行的话根据自己的经验也许会提前运用。 另外,艾滋病虽说是中病毒,但它攻击T细胞导致免疫功能丧失,与PD1,PDL1在某种意义上类似。前文中本人提到的是与抗艾滋病时停药与复发的关系类似,不是别的什么。
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2019-08-17 13:12:54
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感谢分享
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2019-08-17 09:41:43
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太有心了,感谢分享信息~
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2019-08-16 18:01:55
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有心人!
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2019-08-16 16:12:28
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我看不太懂这些,但非常非常欣赏和感谢这么多大神们分享,分析,探讨。自己也可以一知半解地学习和提高。 迷茫中偶然来到觅健,是大神们和热心的觅友们给大家温暖和些许信心。有你们,真好。
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2019-08-17 12:34:51
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2019-08-16 17:22:43
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不搞专业的很难,即使是搞这个专业的,不时时更新,也会落伍,知识更新太快。每次指南的更新背后有更多的东西因为数据不太足没有采用,很可能会在下一次采纳。但是如果内行的话根据自己的经验也许会提前运用。 另外,艾滋病虽说是中病毒,但它攻击T细胞导致免疫功能丧失,与PD1,PDL1在某种意义上类似。前文中本人提到的是与抗艾滋病时停药与复发的关系类似,不是别的什么。
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2019-08-17 13:12:56
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2019-08-16 17:35:29
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分析到位,点赞!
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2019-08-16 21:15:06
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2019-08-30 09:14:55
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关于停药的问题,如果体内都没癌细胞了,是否应该停药,毕竟激活了t细胞也没有可攻击的对象了。如果还有细微残留,是否通过自身的免疫记忆力也可以消灭癌细胞?
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2019-08-16 18:03:54
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非常的有智慧!
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2019-08-16 18:29:11
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肺癌怎么才能降低肿瘤负荷呀
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2019-08-20 05:50:21
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2019-08-16 15:53:52
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2019-08-16 16:18:28
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2019-08-16 19:35:29
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2019-08-16 19:50:50
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2019-08-16 16:50:33
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