乳腺癌内分泌治疗的不良反应，如何预防和治疗？

内分泌治疗是乳腺癌治疗的重要手段。凡是激素受体阳性的浸润性乳腺癌，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，术后通常会进行辅助内分泌治疗。

目前乳腺癌内分泌治疗的主要方式是药物治疗，包括口服和注射两种方式，循证医学证据支持乳腺癌术后内分泌治疗的时限是 5～10 年。然而，研究显示，长期内分泌治疗的依从情况不容乐观。一项关于他莫昔芬的研究发现，25% 的患者在他莫昔芬治疗第 1 年期间，有 ＞1/5 的天数忘记服药，25%～50% 的患者在第 4 年时仍保持对他莫昔芬治疗依从，16.7% 的患者承认故意不按照计划接受药物治疗。另一项关于芳香化酶抑制剂的研究也显示，患者依从性逐年下降。导致依从性差的原因除了患者对手术后长期药物治疗没有足够的思想准备，更重要的是药物不良反应引起的身体不适。

越来越多的医生认为，不论采取什么方式，关键是如何在最好的治疗效果和最少的并发症之间权衡利弊，使患者不仅治愈疾病，而且生活正常。因此，积极采取防治措施，减少或避免由于不良反应导致的提早停药或是拒绝治疗，才能保证内分泌治疗的疗效。由于不同患者内分泌治疗的药物不同，副作用也有所不同，主要表现在骨、关节肌肉、妇科和心血管系统等方面。

骨不良反应

由于雌激素水平降低与骨折风险增高显著相关，正常绝经后女性自然骨折的发生风险是男性的 2 倍。乳腺癌患者在治疗过程中存在许多导致骨丢失的危险因素，包括绝经后状态、芳香化酶抑制剂治疗、化疗、卵巢切除或应用药物抑制卵巢功能人工诱导至绝经后状态等。

与无肿瘤女性相比，乳腺癌患者的骨折风险增加 31%。他莫昔芬具有类雌激素样作用，所以对骨骼具有保护作用，而芳香化酶抑制剂（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等）则可导致骨丢失、骨质疏松以及骨折发生率升高。

如何减少骨丢失，是目前非常受重视的研究领域。为减轻骨质疏松、骨丢失，接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者应常规摄入钙剂和维生素 D，增加体育锻炼，预防跌倒，减少烟草、咖啡因的摄入，并且还应定期接受骨密度检测。

对于出现严重骨质疏松的乳腺癌患者，由于雌激素是禁忌，目前常用的药物是双膦酸盐。近几年，针对新的骨代谢通路研发出的新药地诺单抗，能够抑制破骨细胞活性，明显改善骨密度。

乳腺癌患者中发生骨质疏松的高危人群包括：大于 65 岁的女性；60～64 岁女性，有家族史，体重 ＜70kg，既往有非外伤性骨折史或其他危险因素；接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后女性；接受治疗（如化疗）导致过早绝经的女性。对于高危患者，建议行髋和/或脊柱双能 X 线骨密度仪扫描，筛查骨密度。2011 年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中也推荐，使用芳香化酶抑制剂的患者每6个月进行 1 次骨密度检测，如果 T 评分＜-2.5 分，推荐使用双磷酸盐类药物；如果 T 评分为 -1.0～-2.5 分，则可考虑使用双膦酸盐类药物；如果 T 评分 ＞-1.0 分，不推荐使用双膦酸盐类药物。T 评分 ≤-1.0 分时常规予以维生素 D 和钙剂治疗。

关节肌肉症状

健康女性随着年龄增长，关节肌肉和骨骼疼痛发生率逐渐增高，在更年期达到峰值，说明骨关节、肌肉症状与雌激素水平下降有关。接受芳香化酶抑制剂治疗患者的关节疼痛发生率明显高于应用他莫昔芬的患者。有研究报告，在使用芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者中，骨关节和肌肉疼痛发生率最高可达到 60%，停药的比例可达到 20%。也有部分患者随着用药时间延长，疼痛症状减轻。因此，在芳香化酶抑制剂治疗开始前和治疗中，应评估患者的骨和关节肌肉症状，排除骨转移、骨关节炎及风湿性关节炎等引起的疼痛。

对于芳香化酶抑制剂引起的疼痛，轻者可补充维生素 D 和钙剂，并进行适当体育锻炼；疼痛明显者可服用非甾体抗炎药。也可以考虑给予患者 3～4 周药物假期，即停用药物一段时间。此外，由于 3 个常用的芳香化酶抑制剂作用机制不完全相同，也可以考虑换用其他作用机制的内分泌药物。

妇科不良反应

由于他莫昔芬具有类雌激素样作用，所以长期服用可能会导致潮热、阴道出血、子宫内膜增厚、子宫肌瘤、卵巢囊肿等不良反应。严重不良反应是可能出现子宫内膜癌，但发生率较低，约 0.3% 左右。

因此，长期应用他莫昔芬的患者，应定期超声检查子宫内膜厚度，必要时对增厚的子宫内膜进行处理。芳香化酶抑制剂与他莫昔芬相反，上述妇科问题发生率较低，通常伴随的是阴道干燥、性欲减低。

对此，建议可考虑针灸治疗或调整生活方式。如果症状严重，医生可能会采用药物治疗，给予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，如文拉法辛，减轻潮热症状；也可考虑选择植物类药物，如黑升麻异丙醇萃取物，通过调节神经递质起到减轻绝经期症状的作用。

心血管系统不良反应

研究显示，他莫昔芬能够降低低密度脂蛋白和总胆固醇水平，增加卒中和静脉血栓的风险。目前芳香化酶抑制剂对乳癌患者血脂水平影响的研究结果存在争议。ATAC 研究结果显示，阿那曲唑组和他莫昔芬组患者心肌梗死发生率无显著差异，但阿那曲唑组脑血管意外事件的发生率低于他莫昔芬组。BIG 1-98 研究中，来曲唑组患者高胆固醇血症的发生率是他莫昔芬组的 2 倍，血栓发生率低于他莫昔芬组，心脏事件发生率无显著差异。有关芳香化酶抑制剂对心血管系统和脂类代谢的影响还需要进一步研究。

因此，内分泌治疗期间需要检测患者的血压、血脂等指标，出现异常时患者可就诊心血管专业医生，处理相关症状。

我们为何要关注内分泌治疗的安全性？首先，内分泌治疗是个长期治疗的过程。目前指南推荐的起始辅助内分泌治疗时间为 5 年，部分患者可接受额外的 5 年治疗，如此漫长的治疗使治疗期间的不良事件得到关注，因为这些不良事件并非一过性，需要医患双方共同面对，携手抵抗疾病。

海明威说过：“只有阳光而无阴影，只有欢乐而无痛苦，那就不是人生，在人生清醒的时刻，在哀痛和伤心的阴影之下，人们离真实的自我最接近”。这些即将经历漫长治疗的乳腺癌患者，在遭遇生命冬天的打击后，已经逐渐领悟到生命的意义。此时，医生要把自己掌握的最先进的乳腺癌内分泌治疗理念，用简单易懂的方式传递给患者，让她们拥有治疗坚持到底的勇气和战胜疾病的信心，长期治疗才会顺利进行，也才会再次走向人生的春天，重新过上美好的生活。