胃癌免疫治疗的最新进展与思考

胃癌已成为世界第四大常见癌症，而70%以上的胃癌病例发生在发展中国家。根据中国癌症报告统计，2014年我国人群胃癌的总体发病率为26.67/10万，2015年我国胃癌的死亡人数为49.8万，即平均每天有1364人死于胃癌，胃癌已成为严重危害国民健康的疾病。

更令人堪忧的是，在我国，80%的胃癌患者在发现时已属于晚期或局部晚期，即使接受了胃癌根治术，仍有超过一半的患者局部复发或远处转移，而发生转移的胃癌患者5年生存率不足10%。

在治疗方面，常规化疗药物被普遍接受，靶向药物却势单力薄，目前，在晚期胃癌的临床研究中获得阳性结果的靶向药物仅有曲妥珠单抗、雷莫卢单抗和阿帕替尼3种，它们对胃癌患者总生存期的改善均不尽如人意。

在免疫治疗大放异彩的今天，新的药物能否推动胃癌治疗的历史走向下一个变迁？来自复旦大学附属中山医院的刘天舒教授为我们分享了胃癌免疫治疗方面的最新进展。

pembrolizumab是一种抗PD-1单克隆抗体，2015年ASCO-GI会议上报道的KEYNOTE-012研究是第一个评估pembrolizumab治疗晚期胃癌的安全性和有效性的Ib期临床研究。该研究首先采用22c3抗体，通过标准免疫组化方法筛选了162位晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤的患者，其中40%的患者（65位）PD-L1阳性（定义为PD-L1间质染色阳性或有≥1%的肿瘤细胞染色阳性）。随后阳性患者中有39位接受了每2周一次的Pembrolizumab（10mg/kg）治疗，持续24个月或出现肿瘤完全缓解、疾病进展或不可耐受的毒性。按照RECIST 1.1标准评估Pembrolizumab的客观缓解率为22.2%，研究者评估的客观缓解率为33.3%。中位PFS为1.9个月，中位OS为11.4个月。4位患者（10.3%）发生了药物相关的3-5级不良反应。此外，该研究还发现高水平的PD-L1表达与反应率、PFS之间存在相关性。

KEYNOTE-012研究证实了pembrolizumab在晚期胃癌中可观的抗肿瘤活性和可处理的治疗相关毒副反应。此后，免疫检查点抑制剂从胃癌的三线治疗不断前移，以期能够在更早期的应用中获得更好的抗肿瘤效果。

免疫检查点抑制剂用于晚期胃癌三线治疗

 KEYNOTE-059研究共分为3个队列，其中队列1招募了259位经过至少两种化疗药物治疗后耐药的晚期胃癌患者，接受pembrolizumab 200 mg，每3周重复。研究的中位随访时间为5.8个月，所有患者的总体有效率为11.6%，有42.4%的患者出现不同程度的肿瘤缩小，其中完全缓解达3%。值得注意的是，在143位PD-L1阳性[定义为联合阳性评分CPS≥1，CPS即PD-L1阳性细胞（肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞）的数量/肿瘤细胞的总数×100]患者中，有效率为15.5%，而PD-L1阴性患者中有效率仅为6.4%。PD-L1阳性和阴性患者的6个月PFS率分别为18.2%和9.9%，6个月OS率分别为48.4%和42.9%。基于该项研究结果，美国FDA批准pembrolizumab用于治疗复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌且肿瘤表达PD-L1的患者。

Nivolumab是另一种PD-1的单克隆抗体，一项在日本、韩国和台湾地区进行的III期临床研究评估了Nivolumab对比安慰剂作为≥3线方案治疗晚期或复发性胃或胃食管交界处肿瘤患者的疗效和安全性。该研究最终纳入了493例患者，以2:1的方式随机接受Nivolumab 3 mg/kg （n=330）或安慰剂组（n=163）进行治疗，每2周给药一次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。经过2年的随访，Nivolumab组和安慰剂组的中位OS分别为5.32个月和4.14个月，第12个月时OS率分别为26.6%和10.9%；Nivolumab组有37.3%的患者出现不同程度的肿瘤缩小，两组治疗方式的HR值为0.62（95％CI 0.51-0.76; P<0.0001），Nivolumab使经治晚期胃癌患者的死亡风险降低了38%，且安全性可控。后续的更新结果表明，虽然入组患者中仅有40%的肿瘤样本可检测PD-L1状态，但Nivolumab的疗效与PD-L1表达水平之间并无显著关联。基于该项研究结果，Nivolumab已在日本获批用于治疗晚期或复发性胃癌。

免疫检查点抑制剂用于晚期胃癌二线治疗

基于Pembrolizumab获批用于胃癌的三线及以上治疗，KEYNOTE-061研究旨在探索Pembrolizumab用于晚期胃或胃食管结合部腺癌二线治疗的疗效与安全性。经一线含铂及氟尿嘧啶方案治疗失败的患者随机接受Pembrolizumab 或紫杉醇治疗，主要终点为PD-L1阳性（CPS≥1分）患者的PFS和OS。最终Pembrolizumab组和紫杉醇组分别有196例和199例患者为PD-L1 CPS≥1，中位随访时间为7.9个月。在这些患者中，Pembrolizumab组和紫杉醇组的中位OS分别为9.1个月和8.3个月，HR 0.82（95%CI：0.66-1.03；P=0.04205）。两组患者的PFS分别为1.5和4.1个月，HR 1.27（95%CI：1.03-1.57）。以上数据表明，Pembrolizumab用于PD-L1 CPS≥1的晚期或转移性胃癌及胃食管结合部腺癌的二线治疗，并未较传统的紫杉醇单药化疗提高总生存。但亚组分析显示，对于ECOG评分为0的患者、PD-L1 CPS≥10或者MSI-H的肿瘤，Pembrolizumab在改善OS方面有更好的治疗效果；此外，Pembrolizumab治疗相关的不良事件更少。因此，此研究的阴性结果未能阻止研究者继续探索PD-1单抗在晚期胃癌治疗中的应用，而是为精确识别可能从PD-1单抗治疗中获益的人群提供了数据支持。

免疫检查点抑制剂用于晚期胃癌一线治疗

KEYNOTE-059研究的队列2和队列3纳入的是初治的复发或转移性胃和胃食管交界处腺癌患者，分别接受Pembrolizumab联合传统化疗（顺铂联合氟尿嘧啶类药物）和Pembrolizumab单药治疗，队列2的患者不限制肿瘤中PD-L1的表达，而队列3仅纳入PD-L1阳性的患者。最终队列2招募了25例患者，总体ORR为60%，其中PD-L1阳性者为69%，而PD-L1阴性者也达到38%。中位PFS为6.6个月，中位OS为13.8个月。队列3最终招募了31例患者，PD-L1阳性患者客观缓解率达26%，疾病控制率达36%，77%的患者肿瘤靶病灶有缩小，中位PFS为3.3个月，中位OS为20.7个月。队列2中高达60%的有效率提示着Pembrolizumab在晚期胃癌中的应用还可以更加提前，而免疫治疗联合化疗也是未来一线和二线治疗的趋势所在。此外，对于PD-L1阴性或未检测的患者也可考虑采用免疫联合化疗来增加有效率。

免疫检查点抑制剂的耐药机制和应对策略

2017年发表在《细胞》（Cell）杂志上的一篇综述将免疫治疗的耐药机制分为三种，即原发性耐药、适应性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤对免疫治疗初始即无反应，适应性耐药意为肿瘤虽被免疫系统识别，但它通过适应免疫攻击来保护自身不致死亡，而获得性耐药则是指在免疫治疗初期肿瘤有应答，但经过一段时间后又出现复发或进展。导致原发性或适应性耐药的内在因素包括缺乏抗原突变、肿瘤抗原表达缺失、HLA表达缺失、抗原呈递机制改变以及多个信号通路（MAPK，PI3K，WNT，IFN）的改变等；与获得性耐药相关的内在机制包括靶抗原的丧失、T细胞功能丧失等。导致耐药的外在因素包括宿主免疫微环境中T细胞耗竭和表型改变、免疫抑制细胞的参与等。

将PD-1/PD-L1单抗与其他抗肿瘤药物联合应用是目前克服免疫治疗耐药最重要也是最有效的策略。其中免疫治疗与化疗联用是最常见的联合治疗方式，上文中提到的KEYNOTE-059研究中的队列2即是如此，总体有效率高达60%。此外，KEYNOTE-859和KEYNOTE-062研究分别探索了Pembrolizumab联合FP方案或CAPOX方案，一线治疗HER2阴性的晚期胃癌是否优于单纯化疗或是单纯使用免疫抑制剂，两项研究均在入组中。

第2种联合治疗模式是免疫检查点抑制剂的联合应用。Checkmate032研究是一项开放性的I/II期临床研究，旨在评估Nivolumab和CTLA-4单克隆抗体Ipilimumab联合治疗晚期实体瘤的疗效，晚期胃或胃食管结合部癌属于其中一部分。研究将经一线化疗失败的胃或胃食管结合部癌患者分为3组，分别接受Nivolumab 3mg/kg单药治疗、Nivolumab 1mg/kg Ipilimumab 3mg/kg联合治疗或Nivolumab 3mg/kg Ipilimumab 1mg/kg联合治疗。最终结果显示无论在单药组或联合治疗组，PD-L1阳性（≥1%）的人群都展现出较高的有效率，其中Nivolumab 1mg/kg Ipilimumab 3mg/kg联合治疗组的ORR达40%，OS达6.9个月，均位于三组之首，因此该联合治疗方案被认为是治疗晚期胃癌的最优组合。在该研究基础上开展的CheckMate-649研究是一项随机、开放的III期临床研究，该研究将晚期胃/胃食管结合部癌患者分为三组，一线接受Checkmate032研究探索出的最优组合，即Nivolumab 1mg/kg Ipilimumab 3mg/kg联合治疗，或固定剂量的Nivolumab联合XELOX或FOLFOX方案化疗，或单纯化疗。该研究目前尚在入组中。

分子靶向药物联合免疫治疗也是当前研究的新方向。KEYNOTE-098是一项非随机、多队列评估Pembrolizumab联合抗VEGFR2单克隆抗体雷莫卢单抗，治疗晚期实体瘤安全性和有效性的Ia/b期临床研究，2017年的ASCO-GI公布了其一线治疗24例和二/三线治疗17例晚期胃/胃食管结合部癌患者的数据，总体ORR为10%，疾病控制率为46%，56%的患者靶病灶获得了一次缩小。可以看到，这种联合治疗方案在晚期胃癌患者中显示了一定的疗效，但生存数据尚未得到。针对HER2阳性的胃癌人群，KEYNOTE-811研究探索了在化疗 曲妥珠单抗靶向治疗的基础上，加用Pembrolizumab是否能进一步改善生存，该III期研究目前仍在入组。

胃癌免疫治疗的生物标记物

免疫治疗正改变着恶性肿瘤的治疗策略，其毒副作用的管理也是值得注意的问题。如何通过合理的生物标记物进一步筛选优势人群，或针对特定人群优化免疫联合策略，是精准医学时代背景下免疫治疗研究的又一大热点。

目前胃癌免疫治疗中常用的生物标记物有四个：

一是2014 年《自然》（Nature）杂志上发表的由癌症基因组图谱计划的研究者们报道的胃癌新分型，其中EBV型占总数的8%，其特点是肿瘤高表达PD-L1/2；微卫星不稳定型(MSI)占22%，其特点是肿瘤突变率高。一项亚洲的前瞻性II期临床研究纳入了61例胃癌患者，52.5%的患者和47.5%的患者分别二线和三线接受了PD-1单抗治疗。随访16.2个月后结果显示主要是EBV( )和MSI-H的患者得到缓解。

二是PD-L1的表达水平，在前一项研究中，PD-L1阳性（CPS≥1%）的患者（n=28）与PD-L1阴性的患者（n=27）反应率分别为50%和0%。

三是循环肿瘤DNA(ctDNA)的突变丰度，一项亚洲的前瞻性II期临床研究纳入了23例胃癌患者，分别在接受Pembrolizumab治疗前后收集患者血清和组织中的ctDNA，使用73-gene sequencing panel测序，分析其突变丰度。该研究发现无论是血清还是组织，治疗前ctDNA的突变丰度均和患者的PFS正相关，也就是ctDNA突变丰度越高，PFS越长；而在Pembrolizumab治疗6周后，ctDNA突变丰度降低的患者与未降低患者相比，PFS更长。

四是肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB），一项纳入了120例接受免疫治疗的晚期实体瘤患者的回顾性分析显示，高TMB患者接受PD-1/PD-L1单抗单药治疗的效果更好，PFS和OS都显著优于低TMB患者。

综上所述，晚期胃癌的治疗经历了从化疗到靶向，再到免疫治疗的变迁，免疫治疗相关的临床研究也从三线向一线治疗靠拢。面对免疫治疗耐药，一方面深入了解耐药机制，并根据生物学标记物筛选优势人群，另一方面开发新的联合治疗策略，才能不断提高免疫治疗性价比，真正改善胃癌患者的预后。