增强蛋白酶体抑制剂疗效可激活乳腺癌中CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫

小五

来源:觅健 2025-08-13 00:08:03

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关键词：免疫治疗

图解乳“献”丨第098期：增强蛋白酶体抑制剂疗效可激活乳腺癌中CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫

原创

医脉通

医脉通乳腺肿瘤

2025年08月10日 18:36

广西

本期配图来自2025年7月2日发表在Cell Reports Medicine ( IF 10.6 ) 上的文章《Augment proteasome inhibitor efficacy activates CD8+ T cell-mediated antitumor immunity in breast cancer》[1]

1. 肿瘤细胞内药物协同作用（Synergistic effects of TM/AMD3100 with BTZ in tumor cells）：AMD3100作用于肿瘤细胞上的CXCR4，抑制PPP（磷酸戊糖途径），使ATP（三磷酸腺苷）水平下降，激活AMPK（AMP依赖的蛋白激酶）；同时，TM作用于线粒体的MTCO1（线粒体细胞色素c氧化酶亚基1），也促使ATP下降、AMPK激活。AMPK激活后磷酸化STAT3（信号转导及转录激活因子3），使p-STAT3水平降低，进而导致PSMB5（蛋白酶体β5亚基）减少，蛋白酶体组装受抑，增强BTZ对蛋白酶体功能的抑制效果。

2. BTZ（硼替佐米）：通过抑制蛋白酶体功能，影响肿瘤细胞内蛋白质降解等过程，与TM/AMD3100协同，加剧肿瘤细胞内蛋白稳态失衡。

3. TM（四硫钼酸铵)：参与调控肿瘤细胞代谢及相关信号通路，与其他药物协同发挥作用。

4. 促进肿瘤细胞抗原呈递和趋化因子产生（TM+BTZ/AMD3100+BTZ promotes antigen presentation and chemokine production in tumor cells）：肿瘤细胞内上述药物协同作用，使DNA损伤增加，激活STING（干扰素基因刺激蛋白），STING磷酸化后激活TBK1（TANK结合激酶1），进而使NF-κB（核因子κB）磷酸化并激活。激活的NF-κB进入细胞核，促进MHC-I（主要组织相容性复合体I类分子）相关基因、Ccl5（趋化因子配体5）等表达，利于肿瘤抗原呈递和免疫细胞招募。

5. T细胞招募与抗肿瘤免疫（T cell recruitment & Tumor cell killing）：CCL5由肿瘤细胞产生，结合T细胞上的CCR5（C-C趋化因子受体5，招募CD8+T细胞到肿瘤部位。

6. CD8+T cell：细胞毒性T淋巴细胞，通过TCR（T细胞受体）识别肿瘤细胞呈递的抗原，被激活后分泌IFN-γ（干扰素γ）、GZMB（颗粒酶B），发挥杀伤肿瘤细胞的作用。

7. PD-1：T细胞表面的免疫检查点分子，anti-PD-1为其抑制剂，可解除PD-1介导的免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤活性，与前面的免疫激活机制协同，提升抗肿瘤效果。

结论四硫钼酸铵（TM）和AMD3100可通过AMPK/STAT3/PSMB5轴增强硼替佐米对乳腺癌等实体肿瘤的疗效。具体而言，这两种药物能降低PSMB5蛋白水平，减少蛋白酶体活性，从而提高肿瘤细胞对硼替佐米的敏感性。在体内实验中，联合治疗通过激活STING/TBK1/NF-κB通路，诱导肿瘤细胞表达MHC-I以促进抗原呈递，并上调CCL5招募CD8+T细胞，最终依赖CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫抑制肿瘤生长。此外，联合治疗还能增强抗PD-1免疫治疗的效果，为实体肿瘤的治疗提供了新的联合策略。

背景补充

蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）在血液肿瘤治疗中已显示出疗效，但对实体肿瘤的效果有限。既往研究发现蛋白酶体抑制剂可通过抑制蛋白质降解影响肿瘤细胞稳态，且联合治疗可能增强其效果。同时，越来越多的证据表明抗肿瘤药物的疗效不仅依赖其直接细胞毒性，还与肿瘤免疫微环境相关。基于此，本研究通过药物筛选寻找能增强硼替佐米对实体肿瘤疗效的药物，并探索其作用机制，尤其关注免疫微环境的影响。

参考文献：[1]Tang D, Lin S, Zhou J, et al. Augment proteasome inhibitor efficacy activates CD8+ T cell-mediated antitumor immunity in breast cancer. Cell Rep Med. Published online June 26, 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102211

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