关于芳香化酶，说说雌激素剥夺疗法那些事儿

小五

来源:觅健 2025-04-23 09:07:49

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关键词：他莫昔芬依西美坦来曲唑阿那曲唑III期

乳标视界丨关于芳香化酶，说说雌激素剥夺疗法那些事儿

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医脉通

医脉通乳腺肿瘤

2025年04月22日 12:16

广西

● 前言早在上世纪80年代，Beatson历史性地观察到接受卵巢切除术后的女性患者乳腺肿瘤会显著消退1，由此衍生出了著名的“雌激素剥夺疗法”。直至今日，该法依然是雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的重要治疗方法。对于绝经后ER+乳腺癌女性患者，芳香化酶抑制剂（AI）是目前预防复发的有效治疗方法之一。

在雌激素的生物合成过程中，芳香化酶扮演着重要的角色，因此也成为了受到广泛关注的重要靶点，如今AI已发展到第三代，在乳腺癌的多种联合用药方案中应用广泛。本文将以芳香化酶为引，讨论AI在乳腺癌治疗中的现状和进展。

芳香化酶与雌激素的生物学功能

芳香化酶(Aromatase，即CYP19A)属微粒体细胞色素P450酶系，是体内负责雌激素生物转化的限速酶，能将雄激素催化为雌激素。芳香化酶包含一个血红素基团和由503个氨基酸残基组成的多肽链，折叠方式和其他细胞色素P450的晶体结构高度相似。与多数P450酶的催化机制类似，芳香化酶催化反应一样属于3步反应机制，每一步都需要一分子NADPH和一分子O2的参与2。

芳香化酶的催化产物雌激素多作用于雌激素受体α（ERα），激活后执行DNA转录程序，驱动乳腺上皮细胞的增殖和扩增，70-80% 原发于乳腺的肿瘤细胞均会表现出ER的异常过度表达，并且较为依赖ER信号传导进行增殖。因此，ER靶向治疗已成为早期和转移性ER+乳腺癌治疗的基石3。

围绕芳香化酶进行乳腺癌治疗

目前已进入临床实践的抗雌激素疗法主要有两种策略：ER配体耗竭与ER靶向抑制。

ER配体耗竭策略主要为抑制雌激素合成：在绝经后女性患者中，由于雌激素只能依靠芳香化酶合成，因此可直接使用AI抑制雄激素向雌激素的转化，进而抑制乳腺癌的发展；对于绝经前的女性患者，由于卵巢中存在不依赖芳香化酶的雌激素合成途径，因此AI常常与卵巢功能抑制剂（OFS，戈舍瑞林、亮丙瑞林等）联用3。

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乳腺癌的AI耐药机制

Ki-67是一种标记细胞增殖周期的蛋白质，是乳腺癌病理诊断中的常规检查项目，AI治疗后Ki-67的持续表达提示肿瘤细胞存在非芳香化酶依赖性的增殖途径，Ki-67 10% 的表达阈值被认为是AI敏感与原发性耐药的临界点4。

ESR1（编码ERα的基因）改变在乳腺癌患者中的原发概率仅3% ，在早期研究中常常被忽略，在转移性乳腺癌样本中发现了其高频（11% ~55% ）突变，尤其是在对包括AI在内的连续内分泌治疗进展的肿瘤的研究中。此后学界逐渐认识到ESR1点突变和易位是一种AI的获得性耐药机制。因此在患者AI经治且疾病进展后，可换/联用ER的强效选择性抑制剂/降解剂进行后续治疗，如他莫昔芬、氟维司群等4。

AI广泛应用于乳腺癌治疗

经过长期发展，如今已开发出第三代AI，按照化合物结构分类，AI可分为甾体类和非甾体类抑制剂。

常见AI结构2：A. 甾体类：福美司坦、依西美坦；B. 非甾体类：Fadrozole、阿那曲唑、来曲唑

01甾体类芳香化酶抑制剂：依西美坦

早期的IES 031试验是一项依西美坦对比他莫昔芬治疗绝经后早期乳腺癌患者的国际多中心、随机、双盲研究5，主要终点为无病生存期（DFS），次要终点为总生存期（OS）和长期耐受性，在中位治疗持续时间约30个月和中位随访约119个月时，数据显示他莫昔芬辅助治疗2-3年后序贯依西美坦治疗与继续他莫昔芬治疗相比，DFS显示出临床和统计学显著改善，与他莫昔芬相比，依西美坦使乳腺癌复发风险降低14% （HR 0.86，p=0.00393）。

02非甾体类抑制剂：阿那曲唑、来曲唑

非甾体类抑制剂目前多与CDK4/6抑制剂联合用于HR+乳腺癌患者。III期PALOMA-2研究的最终分析数据显示6，哌柏西利联合来曲唑在绝经后雌激素受体阳性（ER+）/HER2-晚期女性乳腺癌患者群体初始治疗中，中位PFS达到27.6个月；MONALEESA-2研究7结果显示瑞波西利联合内分泌治疗（来曲唑）在HR+/HER2-的绝经后晚期乳腺癌患者中中位总生存期（OS）达到63.9个月；DAWNA-2研究结果8则显示，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑方案取得了30.6个月的中位PFS。此外，MonarchE研究9、NATALEE研究10等大型III期研究在不同治疗线中均支持CDK4/6抑制剂与非甾体类抑制剂联用的治疗价值。

未来展望

AI通过抑制芳香化酶的活性，降低体内雌激素水平，从而有效减缓肿瘤生长。随着对雌激素依赖性肿瘤机制的深入理解，AI的应用有望进一步优化。未来的研究将重点探讨AI与其他治疗手段的联合使用，例如靶向治疗和免疫治疗，以期增强疗效并克服耐药性。

个体化医疗的趋势也为AI的应用提供了新的方向。通过基因组分析和生物标志物的研究，临床医生可以根据患者的具体情况制定更为精准的治疗方案，以提高治疗的有效性和安全性。针对AI长期使用可能导致的骨质疏松、心血管风险等副作用，新一代AI的开发有望进一步降低，以提高患者的生活质量。筛选AI治疗的获益人群是未来临床试验开展的重要研究方向，以此探索AI的最佳应用策略。

总体而言，AI在乳腺癌治疗中的未来展望，不仅体现在疗效的提升，更需兼顾个性化和安全性的治疗模式，为患者带来更好的预后。

参考文献：1. Beatson, G. T. Lancet 33, 108–121 (1983). 2. 付静,沈中华,程飞雄,等.芳香化酶的结构、催化机制及其抑制剂研究进展[J].药学学报,2012,47(01):18-28.DOI:10.16438/j.0513-4870.2012.01.013.3. Will, M., et al. Nat Rev Cancer 23, 673–685 (2023).4. Ma, C., et al. Nat Rev Cancer 15, 261–275 (2015). 5. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007 Feb;8(2):119-27.6. Finn RS, et al. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.7. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2018 Dec 27;379(26):2582.8. Zhang P, et al. Lancet Oncol. 2023 Jun;24(6):646-657.9. Harbeck N, et al. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1571-1581.10. Slamon D, et al. N Engl J Med. 2024 Mar 21;390(12):1080-1091.

编辑：Ryland审校：Uni排版：Ryland

执行：KIKI

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