琥珀酸瑞波西利片的副作用可多久消失

来源:觅健 2025-09-26 14:20:21

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关键词：瑞波西利副作用中性粒细胞减少肝酶升高恢复时间

药品基本信息

药品信息概要：琥珀酸瑞波西利片，西药名。抗肿瘤药。本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

通用名称：琥珀酸瑞波西利片

处方类型：处方药

医保类型：非医保

参考价格：4280.00元

药品详细信息

注意事项：

1、中性粒细胞减少症

在3项Ⅲ期临床研究中（MONALEESA-2、MONALEESA-7和MONALEESA-3），中性粒细胞减少症是最常报告的药物不良反应（75.4%），且在Ⅲ期临床研究中，本品联用任一其他药物组有62.0%的患者报告了3级或4级中性粒细胞计数减少（根据实验室检查结果）。

在Ⅲ期临床研究中出现2、3或4级中性粒细胞减少症的患者中，2、3或4级中性粒细胞减少症发生的中位时间为17天。在本品联用任一其他药物组中，≥3级事件消退（至恢复正常或<3级）的中位时间为12天。中性粒细胞减少症的严重程度与给药浓度有关。在Ⅲ期临床研究中暴露于本品的患者中，有1.7%的患者报告发热性中性粒细胞减少症。医生应告知患者需及时报告发热事件（见不良反应）。

在开始本品治疗之前应进行全血细胞计数（CBC）。前2个周期内应每2周监测一次CBC，随后4个周期内在每个周期开始时监测CBC，然后根据临床指征监测CBC。

根据中性粒细胞减少症的严重程度，可能需要中断给药、减量或停用本品（见用法用量）。

2、肝胆毒性

在Ⅲ期临床研究中，观察到转氨酶升高。

本品联用任一其他药物和安慰剂联用任一其他药物组报告了3级或4级ALT（11.2%vs.1.7%）和AST（7.8%vs.2.1%）升高。本品联用任一其他药物组和安慰剂联用任一其他药物组报告了4级ALT（2.0%vs.0.2%）和AST（1.1%vs.0.1%）升高。

在Ⅲ期临床研究中，70.9%（90/127）的3级或4级ALT或AST升高事件发生于开始治疗后6个月内（见不良反应）。大多ALT和AST升高事件均未伴随胆红素升高。在3级或4级ALT/AST升高的患者中，本品联用任一其他药物治疗组的发作中位时间为92天。本品联用任一其他药物组的消退中位时间（至恢复正常或≤2级）为21天。

6例患者（研究A2301中4例，这些患者在停用本品后154天内恢复正常；研究F2301中2例，这两例患者分别在停用本品后121和532天内恢复正常。研究E2301中未报告此类病例）ALT或AST＞3×ULN，且总胆红素＞2×ULN，但碱性磷酸酶水平正常，且未发生胆汁淤积。

在开始本品治疗之前应进行LFT。前2个周期内应每2周监测一次LFT，随后4个周期内在每个周期开始时监测LFT，然后根据临床指征监测LFT。

根据转氨酶升高的严重程度，可能需要中断给药、减量或停用本品（见用法用量）。尚无对基线时AST/ALT升高≥3级患者的建议。

3、QT间期延长

在Ⅲ期临床研究中，在接受本品联用任一其他药物治疗的晚期或转移性乳腺癌患者中，心电图数据显示15例患者（1.4%）基线后QTcF间期值>500ms，61例（5.8%）患者的QTcF间期较基线延长>60ms。未报告尖端扭转型室性心动过速病例。

在E2301（MONALEESA-7）中，他莫昔芬联用安慰剂亚组平均QTcF间期相比基线的延长时间约比NSAI联用安慰剂亚组长10ms，表明他莫昔芬具有延长QTcF间期的作用，这可能是在本品联用他莫昔芬组中观察到QTcF间期延长的原因。在安慰剂组中，6/90例（6.7%）接受他莫昔芬的患者相比基线延长>60ms，接受NSAI的患者中无一例患者的QTcF相比基线延长>60ms。在接受本品联用他莫昔芬的14/87例（16.1%）患者和接受本品联用NSAI的18/245例（7.3%）患者中观察到QTcF间期相比基线延长>60ms。

应在开始治疗前评估ECG。仅QTcF间期值<450ms的患者才可启用本品治疗。在第1个周期第14天前后以及第2个周期开始时重复进行心电图评估，之后则根据临床指征检查心电图。

应在开始治疗前、前6个周期每个周期开始时以及有临床指征时对血清电解质（包括钾、钙、磷和镁）进行适当的监测，之后根据临床指征进行检查。应在本品治疗前和治疗期间纠正出现的任何异常。

如患者已经出现QTc间期延长或QTc间期延长风险较高，则应避免使用本品。具体包括存在以下情况的患者：

•长QT综合征

•控制不良的或明显的心脏疾病，包括近期心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛和缓慢型心律失常

•电解质紊乱

应避免将本品与已知可延长QTc间期和/或CYP3A强效抑制剂的药品联用，以防QTcF间期出现有临床意义的延长（见用法用量、药物相互作用及临床药理）。根据MONALEESA-7（E2301）的研究结果，不建议将本品与他莫昔芬联用。

根据治疗期间观察到的QT间期延长，可能需要中断给药、减量或停用本品。

4、生殖毒性

根据动物实验结果及本品作用机制，妊娠女性服用本品可对胎儿造成损害。建议有生育能力的女性在本品治疗期间以及末次给药后至少21天内采取有效的避孕措施（见孕妇及哺乳期妇女用药）。

5、重度皮肤反应

本品的治疗曾报告过中毒性表皮坏死松解症（TEN）。如果出现提示重度皮肤反应（例如，进行性泛发性皮疹，常伴水泡和粘膜损害）的体征和症状，应立即并永久停用本品。

6、间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症

曾有CDK4/6抑制剂治疗的ILD/肺部炎症（包括致死性病例）被报告包括报告致死性病例。在3项Ⅲ期临床研究（MONALEESA-2（A2301）、MONALEESA-7（E2301-NSAI）和MONALEESA-3（F2301））中，本品治疗组报告了ILD（0.3%为任何级别，其中0.1%为3级），安慰剂治疗组无相关病例。在本品和安慰剂治疗组分别报告了肺部炎症（任何级别0.6%，vs0.4%），两个治疗组均未报告3/4级事件。在上市后观察到使用本品的其他ILD/肺部炎症病例（见不良反应）。

根据ILD/肺部炎症的严重程度，患者可能需要中断给药、减量或停用本品（见用法用量）。

应监测患者是否存在提示ILD/肺部炎症的症状，可能包括缺氧、咳嗽和呼吸困难。发生1级ILD/肺部炎症的患者，无需剂量调整。根据临床指征，进行适当的药物治疗并进行监测。发生2级ILD/肺部炎症的患者，应中断本品给药，直至恢复至≤1级，然后以下一个较低剂量重新启用本品给药。发生3级或4级ILD/肺部炎症的患者，应永久停用本品（见用法用量）。

适应症：

本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合用药作为女性患者的初始内分泌治疗。使用内分泌疗法治疗绝经前或围绝经期女性患者时应联用黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂。

毒理作用：

1、遗传毒性：

瑞波西利的Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性：

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雌性大鼠自交配前14天至妊娠后第1周，经口给予瑞波西利，在剂量高达300mg/kg/天[以药物暴露量（AUC）计，约为人最高推荐剂量600mg/天的0.6倍]时，未见对生殖功能、生育力和早期胚胎发育的影响。

尚未在雄性大鼠体内进行瑞波西利的生育力研究。在大鼠26周和犬39周（每个周期给药3周，每天给药，停药1周）重复经口给药毒性试验中，可见睾丸萎缩性变化，包括大鼠和犬的睾丸生精小管上皮退化、精子减少和管腔细胞碎片，以及大鼠附睾上皮空泡化。在大鼠中剂量≥75mg/kg和犬中剂量≥1mg/kg时可见上述变化，以AUC计，分别为人最高推荐每日剂量600mg/天的1.4和0.03倍。这些变化与瑞波西利直接抑制睾丸生殖细胞的增殖有关，导致曲细精管萎缩，在4周停药期后，在大鼠和犬中可见恢复趋势。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于GD6-GD17每天一次经口给予瑞波西利50、300和1000mg/kg/天。给药剂量为300mg/kg/天（以AUC计，约为人最高推荐剂量600mg/天的0.6倍）时，可见母体体重增重减少和胎仔体重下降，伴随因胎仔体重降低导致的骨骼变化。50与300mg/kg/天，未引起胚胎-胎仔的变异与畸形。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于GD7-GD20每天一次经口给予瑞波西利10、30和60mg/kg/天。给药剂量≥30mg/kg/天（以AUC计，约为人最高推荐剂量600mg/天的1.5倍）时，可见胎仔异常（畸形以及外表、内脏和骨骼变异）和胎仔生长异常（胎仔体重降低）发生率增加，包括肺叶减少/变小、降主动脉与主动脉弓上出现额外血管、小眼、膈疝、副叶缺失或（部分）肺叶融合、肺副叶减少/变小、额外/退化的第13肋骨、舌骨畸形、舌骨翼弯曲、拇指中的趾骨数量减少。没有证据表明胚胎-胎仔的死亡率增加。给药剂量≤30mg/kg/天时，未见母体毒性。哺乳期大鼠经口给予瑞波西利50mg/kg，瑞波西利在乳汁中的暴露量比母体血浆中的暴露量高3.56倍。

3、致癌性：

在一项为期2年的大鼠研究中评估了瑞波西利的致癌性。

雌雄大鼠经口给予瑞波西利2年，≥300mg/kg/天剂量组雌性大鼠可见子宫/宫颈的内膜上皮肿瘤和腺体及鳞状上皮增生的发生率增加，50mg/kg/天剂量组雄性大鼠可见甲状腺滤泡性肿瘤的发生率增加。观察到肿瘤变化的雌性和雄性大鼠的稳态平均暴露量（AUC0-24h）分别是接受推荐剂量600mg/天剂量组患者暴露量的1.2倍和1.4倍，是400mg/天剂量组患者暴露量的2.2倍和2.5倍。

其他非肿瘤性增生性变化包括≥5mg/kg/天和50mg/kg/天剂量组雄性大鼠的肝脏改变（嗜碱性和透明细胞）增加和睾丸间质（Leydig）细胞增生。

对子宫/子宫颈和睾丸间质（Leydig）细胞的影响可能与CDK4抑制垂体催乳素细胞功能、改变下丘脑-垂体-性腺轴从而引起的长期低催乳素血症有关。

雄性动物中甲状腺改变的潜在机制包括肝脏中啮齿类动物特异性微粒体酶诱导和/或继发于持续性靶向低催乳素血症的下丘脑-垂体-睾丸-甲状腺轴失调。

该机制引起的人体内雌激素/孕激素比值的任何潜在增加将通过伴随抗雌激素治疗对雌激素合成的抑制作用进行抵消，如在人体中，瑞波西利适用于与抗雌激素药物联合使用。

考虑到啮齿类动物和人类在催乳素合成和作用方面存在重大差异，预期该作用方式不会对人类产生影响。

4、其他毒性：

犬心血管安全药理学试验结果显示，引起QTc间期延长的剂量和浓度与患者接受600mg推荐剂量的暴露相似。暴露量增加（大约为预期临床Cmax的5倍）时，有可能诱发室性早搏（PVC）发生。