徐骁教授团队：新建基于MobileNet v2神经网络的肝癌复发预警模型，提升手术疗效、改善患者预后

该研究基于多示例学习（Multiple Instance Learning，MIL），附加细胞核特征训练MobileNet v2构建肿瘤复发预测模型。并在TCGA（n=302）与LT验证集（n=144）上验证MobileNetv2_HCC_Class模型预测效能。主要评价指标为无瘤生存率（RFS），模型性能评价的指标为时间依赖性曲线下面积（AUC）及净重新分类改善指数（NRI）。具体分析方法见图1。

基于MIL构建MobileNet v2_HCC_Class模型。TCGA验证集中，MobileNet v2_HCC_Class可以有效预测肿瘤复发高危患者。在单因素生存分析中，MobileNet v2_HCC_Class的高低危复发风险比（HR）为2.72（95%CI 1.98-3.75，P<0.001），在多因素生存分析中，HR为2.55（95%CI 1.64-3.99，P<0.001）。在TCGA中，肝切除术后预测肝癌复发的AUC详见图2A。在LT验证集中，MobileNet v2_HCC_Class在单因素生存分析中的HR为3.13[95%可信区间（CI）1.86-5.28，P<0.001]，在多因素生存分析中HR为3.44（95%CI 2.01-5.87，P<0.001）。在LT验证集中，预测肝癌复发的AUC详见图2B。

以美国癌症联合委员会（AJCC，简称Stage_referrence）分期为参考，TCGA验证集中在预测肝切除术后3年肝癌复发的NRI最佳为0.20；在LT验证集中MobileNetV2_HCC_class在预测LT后1.5年内肝癌复发的NRI最高为0.42（图3）。

综上，MobileNet v2_HCC_Class可以显著区分肝癌术后肿瘤高危复发与非高危复发患者，有效预测RFS。另外，预警模型提取肝癌复发的共有病理特征：肿瘤间质比例、细胞核高度异型性、细胞核深染和缺乏免疫细胞浸润。

该论文通讯作者为徐骁教授，第一作者为刘治坤副主任医师。研究团队总结该论文主要创新点如下：

1.基于HE病理切片的人工智能分析表明，HE病理切片可以用于预测患者疗效、副反应、预后等。然而，HE病理切片不同区域的异质性，即同一位患者HE病理切片不同区域的标注不一定等同于患者的标注。这也是既往大部分研究无法克服的难题。该研究采用MIL，即学习者不是接收一组单独标注的实例，而是接收一组带标签的包，每个包拥有多个实例。MIL可有效克服病理切片标注问题。

2.细胞核形态与大小等信息也是肿瘤重要的特征，因此，该研究在原始RGB三通道图片的基础上加用核特征通道（由核特征提取集训练获得），共4通道输入图片，以提高预测效能。最终模型不仅在肝癌切除患者中有显著的预测效能，在肝癌肝移植受者中也具有一定的预测效能，在肝癌手术治疗预后预测方面具有临床应用价值。

该研究提出了MIL在病理切片标注方面的应用价值，同时在数据输入方面增加了细胞核特征信息，这些策略在病理切片人工智能研究方面值得借鉴。然而，该研究是项回顾性研究，且病理切片制作流程与染色深浅均对模型的普适性有一定影响，因此还需要多中心、前瞻性研究，进一步提高模型的预测能力，进而为临床广泛应用提供基础。