中国多中心研究为仑伐替尼真实世界疗效再添新证 -仑伐替尼联合DEB-TACE能显著提高不可切肝细胞癌治疗的有效性

               

韩国宏 教授

主任医师 教授 博导

西北大学医学院专聘教授

西安国际医学中心医院消化病医院执行院长
Baveno Ⅶ 专家组成员（Faculty）
亚太原发性肝癌理事会理事（APPLE Council Member）
中国研究型医院学会介入专委会副主任委员
中华医学会消化学分会介入协作组副组长
卫健委原发性肝癌诊疗规范专家委员会委员
（2011版、2017版、2019版和2021版）
2021年入选全球学者库
2020年中国消化病领域学术影响力排名TOP 100 中位列第六
2020年、2021年连续两年中国高被引学者

2017年以第一完成人获军队科技进步一等奖
2016年作为主要成员获国家科学进步奖创新团队奖
2011年以来作为第一或通讯作者在Nat Rev Gastro Hepatol、Ann Oncol、J Hepatol、Gut、Gastroenterology、Lancet Gastro Hepatol、 Hepatology、Clin Cancer Res、Radiology、Am J Gastroenterol等 权威杂志发表SCI同行评议论文150篇

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韩国宏教授：肝细胞癌（HCC）仍然是全球性健康挑战，发病率在世界范围内呈上升趋势。由于基础慢性肝病、疾病晚期诊断和治疗后频繁复发与进展，HCC（尤其是晚期病例）的预后仍然较差。尽管近年来靶向治疗取得了一定的突破，但总体疗效不能满足临床需求，仍然迫切需要能够更好地改善疗效的治疗策略。既往已经在几项随机对照试验中阐述了抗血管生成药物可能延迟TACE后肿瘤的血运重建和复发的假设。临床实践中，在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的基础上加用DEB-TACE是可行和安全的。与索拉非尼相比，仑伐替尼是一种小分子V型TKI，对VEGF受体和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族具有更强效的活性。仑伐替尼对比索拉非尼治疗HCC的Ⅲ期研究-REFLECT研究取得了非劣效结局，亚组分析表明仑伐替尼可能对感染乙型肝炎病毒（HBV）的患者更有效。此外，REFLECT研究排除了肿瘤负荷巨大、门静脉主干侵犯或肝功能较差的患者。然而，具有这些特征的患者在临床实践中存在未被满足的治疗需求。仑伐替尼联合TACE可能是一种有前景的联合治疗。因此，我们进行了一项真实世界、回顾性、全国多中心研究，以比较仑伐替尼联合载药微球经肝动脉化疗栓塞术（DEB-TACE）与仑伐替尼单药作为中国晚期HCC患者一线治疗的疗效和安全性。

图1. 图片译自 Xia D, et al. Liver Cancer. 2022

韩国宏教授：我们这项研究回顾性筛选了来自全国15家中心2018年11月至2019年11月期间接受仑伐替尼联合DEB-TACE（LEN DEB-TACE组）或仑伐替尼单药（LEN组）治疗的连续383例不可切除肝细胞癌患者。研究最终共纳入211例患者，包括142例接受LEN DEB-TACE的患者和69例接受LEN单药治疗的患者。研究中67.3%（142/211）的人群超出REFLECT入排标准，肿瘤负荷较重，肝功能和体能状态较差。除血尿素氮（BUN）水平和白细胞（WBC）计数外，两组之间的基线特征平衡良好。

图2. 图片译自 Xia D, et al. Liver Cancer. 2022

LEN DEB-TACE组中位随访时间13.5个月，LEN组为8.2个月。联合组mOS为15.9个月，LEN组8.6个月。mPFS 8.6个月 vs 4.4个月。PSM（倾向评分匹配）后，共分析了116例患者，每组58例。联合组对比单药组mOS 13.8个月 vs 7.8个月，PFS 7.8个月vs 4.5个月，均有显著统计学差异。基于单因素和多因素Cox分析，治疗方式是OS的重要独立预测因素HR=0.52[95%CI，0.36-0.76]，P=0.001。

图3. 图片译自 Xia D, et al. Liver Cancer. 2022

据mRECIST标准，联合组对比仑伐替尼单药组完全缓解（CR）率分别为4.23%比4.35%；部分缓解（PR）率为42.25%比8.7%；疾病稳定（SD）率为30.28%比43.48%；疾病进展（PD）率为23.24%比43.48%。联合组客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为46.48%、76.76%，单药组为13.05%和56.52%（P 值均 < 0.001）。

图4 .图片翻译自 Xia D, et al. Liver Cancer. 2022

此外，为了进一步分析可能影响治疗决策的协变量，我们还对比了符合REFLECT研究入排标准或超过该研究标准以及有无大血管侵犯（MVI）或腹水患者的结局。

我们的研究中，在REFLECT研究入排标准内的患者有69例，末次随访时联合组未达到mOS，但显著长于LEN组的15.0个月（P=0.05）。联合组mPFS 11.9个月也显著长于LEN组的7.6个月。对于超出REFLECT研究入排标准的142例患者，观察到一致的结果。联合治疗组对比LEN组中位 OS：13.8个月比8.0个月（P= 0.034），中位 PFS：7.5个月比4.3个月（P<0.001）

在无MVI的患者中，联合治疗和单药组mOS无显著差异，联合组16.9个月 vs LEN组15.1个月，P=0.72）；但在有MVI的患者中，联合组中位OS 15个月，显著优于单药治疗组（7.4个月，P<0.001）。同样，在无腹水的患者中，联合治疗组和单药治疗组的中位OS无显著差异。

两组中的主要不良事件（AE）为天冬氨酸转氨酶（AST）升高（54.9%）和疲乏（46.4%）。联合组最常见的3/4级AE为蛋白尿（10.6%）和高血压（8.5%）；LEN组分别为8.6%和10.1%。联合组35例患者（24.6%）因AE而中断治疗或降低剂量，与LEN组患者百分比（23.1%）相当。两组均未发生给药相关死亡。治疗前和第一个随访期后的ALBI评分显示两组无差异。

图5. 图片译自Xia D, et al. Liver Cancer. 2022

韩国宏教授：我们这项研究与既往在不可切除的HCC患者中比较TACE联合索拉非尼或索拉非尼单药的研究不同，这项多中心、全国性、真实世界研究证实，与仑伐替尼单药相比，仑伐替尼联合DEB-TACE达到了显著改善OS的预期终点，根据mRECIST标准评估PFS和ORR也有进一步提高，且具有良好安全性。

本研究的优势在于(1)是多中心连续队列；(2)真实世界研究；研究纳入了符合或超出REFLECT研究入排标准的人群；(3)较长的随访观察时间，并进行了全面的统计分析；(4)全面报告了接受仑伐替尼联合DEB-TACE治疗的晚期HCC患者的短期和长期结局。我认为：

谢谢大家观看

注：仑伐替尼联合TACE用于治疗HCC的具体疗效和安全性仍需大规模临床试验进行验证；国家药品监督管理局批准仑伐替尼用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者