从佩米替尼开始：中国胆管癌进入精准治疗时代

               

陈骏

教授

医学博士，主任医师，硕士生导师

南京大学医学院附属鼓楼医院病理科副主任

CSCO肝癌委员会和胆道肿瘤委员会委员

中华医学会消化病学分会消化病理学组委员

中华医学会病理学分会骨和软组织学组委员

中国抗癌协会肿瘤病理分会肝脏疾病学组委员

江苏省抗癌协会肿瘤病理分会常务委员

江苏省医师协会胰腺病分会常务委员

江苏省医学会胰腺病分会委员

江苏省医学会肝脏病分会委员

担任BMC Gastro等杂志审稿人

图片来源：Banales JM, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17:557-588

近年来，基于二代测序的基因组学揭示了胆管癌遗传学变异的一些规律。2015年，学者分析260例胆道肿瘤发现，除了一些基因变异（如TP53、BRCA1/2、PIK3CA）在胆系癌中均发生外，另有一些基因异常存在位置性差异如FGFR2融合、IDH1/2突变等几乎均发生于肝内胆管癌，PRKACA、ELF3等基因突变更常见于肝外胆管癌，而与胆囊癌相关的则是EGFR、ERBB3、PTEN等基因变异^[2]。此外，对1104例胆管癌肿瘤标本的基因组学研究显示，胆管癌最常见基因变异（发生率＞10%，频率由高到低）为TP53、CDKN2A/2B、KRAS、ARID1A、SMAD4、BAP1、IDH1/2、PBRM和FGFR2。该研究提示在约43%的胆管癌患者肿瘤样本中，发现了潜在可靶向的基因变异，预示了精准医学在晚期胆管癌诊疗中的广阔前景^[3]。

鉴于胆管癌的分子分型研究，胆管癌靶向治疗已曙光初现：2020年公布的ClarlDHy研究结果显示，艾伏尼布治疗伴IDH突变胆管癌患者的疾病控制率（DCR）为53%，中位无进展生存期（mPFS）为2.7个月。2021年公布的ROAR研究结果显示，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗BRAF V600E突变的经治晚期胆管癌患者客观缓解率（ORR）为51%，mPFS为9.1个月^[4]。FGFR2融合/重排是肝内胆管癌中常见的分子突变，10%~15%的肝内胆管癌患者携带FGFR2融合/重排^[5]，令人振奋的是，2020年在《柳叶刀·肿瘤》上发表的FIGHT-202研究显示，佩米替尼二线治疗FGFR2融合或重排晚期胆管癌患者的ORR为35.5%，mOS为21.1个月，较传统的二线化疗方案，显著延长总生存3倍；后续生存分析显示对佩米替尼应答的患者mOS突破2年生存极限，达30.1个月^[6]。

随着上述临床试验结果推进，以及二代测序平台的应用，临床医生们也在优化胆管癌靶向治疗药物选择模式，例如北京协和医院赵海涛教授团队基于803例中国胆道癌症患者的基因组图谱分析，定义了19个基因作为潜在治疗靶点（PATs），对其中46例难治性胆道癌症患者进行了个性化的靶向药物的优选治疗，结果显示客观缓解率（ORR）为26.1%；无进展生存期（PFS）的中位数为5.0个月，56.8%患者获得了PFS上的受益^[7]。

图片来源：Ian M. Silverman,et al. ASCO 2019. Poster 185

图片来源：NCCN guidelines of biliary tract cancer，2022 ver1.0

鉴于上述工作，国内、外胆管癌诊疗指南对于胆管癌的治疗策略相应更新。《NCCN胆道恶性肿瘤指南》（2022 ver1.0）中，对于MSI-H或dMMR晚期胆管癌患者推荐免疫治疗。二线治疗中，对于伴有FGFR2融合/重排的晚期胆管癌患者，推荐使用佩米替尼为代表的FGFR抑制剂治疗；对于伴有IDH1/2突变晚期胆管癌患者，推荐使用艾伏尼布^[8]。

2021版的《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》在分子病理部分明确指出：对于肝内胆管癌患者肿瘤样本，推荐进行FISH和一代测序等检测，明确患者肿瘤样本中FGFR2融合/重排、IDH1/2突变等基因异常状态，有利于临床治疗策略的选择^[9]。

2020版的《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识》，总结了近年来较为明确的肝胆肿瘤基因与蛋白层面的分子标志物，同时这些标志物在血清学、病理学、二代测序等平台的实验室检测的标准、结果判读、报告内容及全过程质量管理等方面，提出了规范化的建议和推荐；建议临床中可结合实际情况对恶性胆道肿瘤患者进行FGFR、ERBB2、BRAF、IDH、HRD、PI3K/mTOR、FGF19等基因检测，有利于探索个体化靶向治疗的新方案^[10]。

目前，胆管癌的靶向治疗逐渐在中国落地，鉴于超过40%的胆管癌患者可能从靶向治疗中获益，有必要对胆管癌患者积极开展分子病理检测，然而有些检测平台和技术尚待探索或完善。例如，胆管癌常见的IDH突变和FGFR2融合尚无法通过免疫组化进行检测和指导治疗，IDH1/2突变为热点突变，一代测序即可满足检测需求，而对于FGFR2融合可以使用FISH和二代测序（NGS）的方法。FISH检查常使用的FGFR2断裂探针，检测肿瘤细胞DNA水平是否发生重排或融合，具有简便易行、成本低、特异性高的优点，缺点是不能明确融合伴侣基因和融合位点，不能明确基因突变状况。二代测序（NGS）可以从DNA和RNA层面进行测序，能明确伴侣基因和融合位点，并全面检测FGFR2基因拷贝数变化和突变情况；缺点是成本较高，出具报告时间较长，临床和病理医生可根据患者实际情况进行选择。文献报道FGFR2融合和IDH1/2突变绝大多数见于肝内胆管癌，肿瘤巨检分型多为肿块型，病理学亚型以小胆管亚型的发生率更高，也值得病理和临床医师关注，检测时可优先。

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