华人科学家陈列平，如何用免疫正常化让更多人受益
2018年10月1日，免疫检查点抑制剂刚刚斩获了诺贝尔生理学或医学奖，做为近些年来最热的癌症治疗药物，免疫检查点药物为癌症患者带来了完全不一样的治疗结果。
而就在诺奖颁布前夕，作为免疫检查点抑制剂临床推广的主要奠基者，陈列平教授也在《Cell》上为我们提出了免疫治疗的最新方向。本文为该文献的精华整理文章，感兴趣的读者可以去查阅该论文。
以下为文章译文
（尊重陈列平教授的意见，在本文中均以B7-H1代替PD-L1）
利用抗肿瘤免疫反应来治疗癌症是免疫疗法的一项基本策略。一个多世纪以来，人们的努力主要集中在放大人类用来消除病毒和细菌等入侵者的免疫激活机制上——这种免疫增强策略通常会产生非常好的客观缓解率，但同时也会大大增加免疫相关不良事件（irAE）发生率。
然而，在过去的十年中，靶向B7-H1/PD-1通路（抗PD治疗，B7-H1也就是我们熟知的PD-L1）的癌症免疫疗法，在患者中获得了较其他免疫检查点更高的客观缓解率，而irAE的发生率更低。
这种更有利的肿瘤反应毒性表现源于不同的作用机制，它能在肿瘤微环境中恢复肿瘤引起的免疫缺陷（免疫系统无法在肿瘤部位形成有效的杀伤），这里被称为“免疫正常化”。
免疫检查点药物相对于传统抗癌药而言，其最大的优势就是可以在不同的癌症中发挥作用。FDA批准了免疫检查点药物的癌症适应症超过10种，并积极开发它与不同癌症疗法的联合使用从而提高其治疗效果。
K药获批适应症
O药获批适应症
在这篇文章中，我们希望强调免疫正常化的原则并从中学习以开发出更好、更优质的免疫治疗。
成功地产生T细胞介导的消除抗原的免疫反应包括但不限于以下6个步骤：
（1）抗原呈递细胞（APCs）摄取和加工肿瘤抗原；
（2）APC向淋巴器官迁移；
（3）肿瘤抗原递呈经共同刺激和共同抑制信号精密调节，调节肿瘤特异性初始T细胞的激活，成为淋巴器官中的效应T细胞；
（4）肿瘤特异性效应T细胞从淋巴器官进入外周血并转运到肿瘤组织；
（5）识别肿瘤抗原并溶解肿瘤；
（6）效应T细胞死亡和肿瘤特异性记忆T细胞生成。
在我们了解了这些免疫细胞和分子机制的基础上，人们开发了各种类型的免疫疗法，通过调节这些步骤的通用控制或激活机制（加强激活和减少抑制）来“推动”免疫激活，以在数量或质量上提高抗肿瘤免疫反应，从而杀灭肿瘤。
这种通用的方法旨在激活和增强免疫反应，我们称之为“增强免疫疗法”。
然而，癌症并不是简单地被动跟随免疫反应的发展，而是积极地运用各种策略来延缓、改变甚至阻止抗肿瘤免疫——这些统称为“免疫逃逸机制”的策略，往往会击败自身已有的抗肿瘤免疫，导致免疫系统无法有效地遏制肿瘤生长，最终导致癌症转移。
这些机制在癌症进展过程中不断发展，在晚期癌症中变得更加多样化和复杂。改善肿瘤免疫反应的新方法由阻断这些免疫逃逸机制组成。
PD通路是第一个也是了解得最为透彻的免疫逃逸机制之一。
当其在肿瘤微环境中表达上调时，该通路抑制效应T细胞的抗肿瘤免疫应答，而阻断该通路的疗法已被证明有效地改善了针对多种肿瘤类型的抗肿瘤免疫应答。这种方法在概念上不同于以前的增强免疫疗法。增强免疫疗法是基于一般激活过程的知识而设计的，而抗PD疗法利用了基于免疫逃逸机制的新知识。
此外，在增强免疫疗法中，我们假设免疫系统激活的一般机制总是相同的，而抗PD疗法首先需要仔细研究TME，以确定PD通路上调，使这种治疗更加“个性化”。 我们相信这种方法代表了未来癌症免疫学研究中出现的一类新策略中的第一个，并将随着我们对免疫逃逸机制更深入的理解而得到扩展。
因为这种新的方法可以恢复失去的抗肿瘤免疫，我们称之为“癌症免疫正常化疗法”。
而在下一篇文章中，我们将带大家回到最初始的癌症治疗起点——癌症免疫增强疗法的介绍。
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