当治疗失效：乳腺癌耐药突变生物标志物与检测路径解析

小五

来源:觅健 2026-04-07 01:36:59

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关键词：耐药BRCA基因检测晚期PARP抑制剂

医学界病理频道

2026年2月24日 21:19

天津

以下文章来源于允英

作者学术部

撰文 | 允英学术部

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，根据世界卫生组织的数据，2020年，全球新发乳腺癌病例约226万，占所有恶性肿瘤新发病例的11.7% 。

近年来，随着分子靶向药物不断出现，包括靶向激素受体（HR）的内分泌治疗药物、靶向HER2的药物、靶向BRCA1/2突变的PARP抑制剂和PI3K信号通路、抗血管生成、CDK4/6抑制剂以及免疫检查点抑制剂（ICIs）等，显著延长了晚期乳腺癌患者的生存时间。但在治疗过程中难免会发生疾病进展和产生耐药突变。

《晚期乳腺癌二代测序临床应用专家共识（2024版）》（点击此处学习共识）建议对于经济条件允许、标本可及的晚期乳腺癌患者进行多基因检测，尤其是对于标准治疗后出现疾病进展的患者，再次基因检测为患者提供更多的治疗机会。

HR阳性乳腺癌应该进行哪些基因检测？

HR阳性乳腺癌是指ER和/或PR为阳性的乳腺癌患者，约占全部乳腺癌患者的70% 以上。对于HR阳性的晚期患者，内分泌治疗为主要治疗手段，但耐药突变是内分泌治疗失败的主要原因之一。

▌ESR1突变

30% 的HR阳性转移性乳腺癌患者中，ESR1编码的ER结合结构域可能存在激活突变，最常见的突变位点包括D538G和Y537S等。与ESR1野生型相比，ESR1基因突变患者的PFS和OS明显缩短，提示预后不良。

EMERALD Ⅲ期研究显示，在内分泌治疗耐药的ESR1突变患者中，Elacestrant组的中位PFS为3.8个月，12个月PFS率达26.8% ，远超氟维司群或芳香化酶抑制剂组（PFS为1.9个月，12个月PFS率为8.2% ）。并且Elacestrant已在2023年陆续获美国FDA和欧洲EMA批准上市用于治疗患有ER阳性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。

▌PIK3CA突变

PIK3CA基因突变热点有E542X、E545X、H1047X等，存在于约40% 的芳香化酶抑制剂（AI）治疗后进展的HR+/HER2−乳腺癌患者中。Ⅲ期临床研究BELLE-2和SOLAR-1显示，PIK3CA突变患者应用氟维司群联合PI3KCA抑制剂可显著获益。

▌AKT1突变

PI3K/Akt/mTOR通路的活化与AKT1基因有关，约1.4% ～8% 的乳腺癌患者中发现AKT1 E17K耐药突变。94例ER阳性的浸润性小叶癌患者进行基因测序，结果显示，＞50% 的患者携带内分泌耐药相关的基因组改变，其中AKT1突变率居首位。

CAPItello-291 Ⅲ期研究结果显示，在HR+/HER2−中以及AKT通路改变的晚期乳腺癌患者中，卡帕塞替尼联合氟维司群显著改善了PFS，降低50% 的疾病进展或死亡风险。

▌FAT1、RB1突变

FAT1、RB1基因突变与CDK4/6抑制剂的耐药相关。有研究显示，携带FAT1突变的患者接受CDK4/6抑制剂治疗的中位PFS为2.4个月，而未发生FAT1突变的患者中位PFS为10.1个月。PALOMA-195等研究显示，当患者对CDK4/6抑制产生耐药性时，约2% ～9% 的患者中出现了新的可检测到的RB1突变。

▌BRCA1/2突变

HR阳性患者中有约9% 存在胚系BRCA1/2突变。PARP抑制剂奥拉帕利和他拉唑帕利对BRCA1/2突变晚期乳腺癌患者有较高的临床反应率（＞60% ）。Ⅲ期临床研究显示，携带BRCA1/2突变的患者使用奥拉帕利、他拉唑帕利、维利帕尼的PFS显著优于单药化疗。

HER2阳性乳腺癌应该进行哪些基因检测？

HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌患者的20% 以上。主要治疗手段是抗HER2的靶向治疗，包括抗HER2单抗、小分子TKI及ADC药物等。耐药患者需评估HER2、PI3K/AKT等耐药相关基因突变情况，以辅助临床方案制定。

▌PIK3CA突变

PIK3CA基因突变会影响抗HER2治疗。CLEOPATRA研究结果显示，PIK3CA野生型患者的PFS长于PIK3CA突变患者（曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂组中位PFS分别为13.8和8.6个月，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛组中位PFS分别为21.8和12.5个月），提示PIK3CA突变是预后不良的标志物。

▌HER2突变

HER2突变在乳腺癌中的发生率约为1.6% ，多发现于HER2扩增阴性的乳腺癌中，热点突变包含S310F、S429R/H、R678Q、V777L等。HER2突变与HER2抑制剂的耐药相关，HER2突变可削弱曲妥珠单抗在PI3K/AKT通路中的抑制作用。

目前针对HER2突变的治疗策略研究较少，2项Ⅱ期临床研究显示，HER2突变乳腺癌患者可从新型抗HER2的TKI（奈拉替尼）中获益。

TNBC应该进行哪些基因检测？

TNBC约占全部乳腺癌的15% ～20% ，是临床预后较差的亚型，是精准靶向治疗的重点和难点。目前，TNBC潜在的治疗靶点有BRCA1/2、PI3K/AKT/mTOR、FGFR1/2/3等。

▌BRCA1/2突变

约10% ～15% 的TNBC患者存在胚系或体系BRCA1/2突变，对于铂类化疗以及PARP抑制剂显示出更高的疗效。Ⅲ期临床试验OlympiAD结果显示，对于胚系BRCA1/2突变的晚期TNBC，奥拉帕利较化疗能够降低57% 的疾病进展或死亡风险（HR=0.43）。

此外，TBCRC 048研究证实，PALB2胚系突变（ORR=82% ）和BRCA1/2体系突变（ORR=50% ）的患者也可获益于PARP抑制剂治疗，显著扩大了可能从PARP抑制剂中受益的乳腺癌患者群体。

▌PIK3CA突变

在LOTUS研究中，NGS检测显示，41% （42/103）的TNBC患者携带PIK3CA/AKT1/PTEN通路相关突变，此类患者增加AKT抑制剂Ipatasertib的治疗后，表现出显著的临床获益。

FUTURE研究对晚期耐药性TNBC进行NGS检测，结果显示，难治性TNBC中常见的突变基因包括TP53（72% ）、PIK3CA（18% ）、PTEN（10% ）、KMT2D（9% ）和TSC2（9% ）。

免疫治疗应该进行哪些基因检测？