中国药科大学杨勇教授：乳腺癌骨转移研究进展

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来源:觅健 2026-02-04 08:57:58

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关键词：骨转移转移

汇聚南药

2024年10月11日 19:30

江苏

以下文章来源于药学进展

作者药学进展

杨勇

中国药科大学副校长，中国药科大学基础医学与临床药学学院院长，新药安全评价研究中心主任，教授（二级）、博士生导师，享受国务院政府特殊津贴。入选国家“万人计划”科技创新领军人才、 “百千万工程国家级人才”和科技部“创新人才推进计划中青年科技创新领军人才”，被授予“有突出贡献中青年专家”称号。主要研究方向为肿瘤发病机制研究和新药创制，目前已在国际重要学术期刊如 PNAS， Gut，Hepatology，Cancer Res 等发表 SCI 论文 60 余篇，其中第一或通信作者 40 余篇，SCI 期刊累计他引超过 3 000 次，单篇论文最高他引超过 200 次；申请发明专利 8 项，其中已授权 5 项。累计承担 20 余项新药临床前研究，获得临床批件或备案多项。先后主持国家自然科学基金“重大研究计划”，主持科技部“十二五重大新药创制专项”和“十三五重大新药创制专项”等 10 余项国家级课题，获得首届江苏省杰出青年基金。2016 年获“上海市科技进步一等奖”，2015 年获“中国药理学会施维雅青年药理学家奖”。

乳腺癌骨转移研究进展 PPS 张文博，杨勇 *（中国药科大学基础医学与临床药学学院，江苏南京 211198）

[摘要] 癌细胞转移是癌症患者死亡的主要原因。大部分患者在原发性肿瘤切除或治疗后的很长时间内，体内癌细胞仍会发生转移。在转移性乳腺癌中，骨骼是首个显示转移迹象的器官。由于骨内特殊的微环境，播散性肿瘤细胞（disseminated tumor cells, DTCs）有着很强的免疫逃逸能力和耐药性。了解 DTCs 与骨微环境之间的相互作用，以及调控 DTCs 发生继发性转移的关键调节因子，是骨转移病理生理学的核心。综述乳腺癌骨转移患者生存期、骨微环境变化以及骨转移进程的分子机制，讨论针对骨微环境的成分和相互作用机制的治疗方法，为乳腺癌骨转移的预防和治疗提供参考。

随着科技进步和治疗方案不断完善，约 90% 的乳腺癌患者在早期诊断和综合治疗下被成功治愈，但仍有 10% 左右的晚期乳腺癌患者会因发生癌细胞转移或耐药，导致治疗效果不佳甚至死亡。在转移性乳腺癌病例中，骨骼是首个显示转移迹象的器官，转移至骨骼的病例占 45% ，远超肺（19% ）、肝（5% ）和大脑（2% ），且在超过 2/3 的骨转移病例中，肿瘤细胞会继发转移至其他器官，最终导致患者死亡[1-3]。乳腺癌骨转移被认为是非常复杂的侵袭转移级联过程，包括：乳腺癌细胞获得侵袭表型，从原发灶脱落，形成循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTCs）或循环肿瘤微栓子（circulating tumor microemboli，CTM）侵袭到周围组织，随后内渗入血管或淋巴循环，从循环系统逃逸、外渗，作为播散性肿瘤细胞（disseminated tumor cells，DTCs）适应骨微环境，从而实现骨内定植。定植的 DTCs 或生长形成明显的转移灶，或处于休眠状态。在微环境动态作用下，休眠性 DTCs 再激活增殖形成转移灶。本文主要综述了乳腺癌骨转移的相关研究进展，包括乳腺癌骨转移患者生存期、骨微环境变化、骨转移进程的分子机制以及骨转移治疗新进展。

1乳腺癌骨转移患者生存期一项针对 4 703 例乳腺癌患者的临床调研中，研究者评估了 10 年随访期（中位 5.2 年）患者预后，发现 30.6% 的患者骨髓中检测到肿瘤转移，与无骨转移的患者相比，有骨转移的患者肿瘤较大，且分化程度更高；骨转移是总生存率和乳腺癌特异性生存率较低的重要预后因素，在单因素分组分析中，骨转移患者的乳腺癌特异性生存期显著缩短（P ＜ 0.001），表明诊断为乳腺癌时骨转移与患者预后不良相关[4]。不同乳腺癌分子分型的骨转移发生率和中位生存时间各不相同。一项针对乳腺癌亚型的骨转移发生率调查显示，管腔 A（luminal A）型患者骨转移发生率为 18.7% ；管腔 B（luminal B）型和人类表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阳性型的骨转移发生率最高，各约占 30% ~ 31% ；相比之下，三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）患者的骨转移发生率最低，为 15.1% [5]。一项对 270 例 4 种不同分子分型乳腺癌患者的回顾性分析显示，luminal A 型、 luminal B 型、HER2 阳性型和 TNBC 患者确诊骨转移后的中位生存时间分别为 31，29，20 和 12 个月；5 年生存率分别为 23.1% ，21.9% ，13.0% 和 9.7% [6]。虽然 TNBC 骨转移发生率最低，但该分子分型乳腺癌骨转移患者生存期最短，预后最差。

2骨微环境变化骨骼和骨髓共同构成高度复杂的微环境。这种复杂性源于其存在许多不同细胞类型、空间构型，以及时间动态性。骨的主要功能为机械支持和造血，前者由骨的矿物质部分完成，后者则主要由破骨细胞、成骨细胞和间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）共同构建和维持。破骨细胞为多核巨细胞，源自髓系单核细胞，主要介导骨吸收。骨微环境中，破骨细胞前体细胞（osteoclast precursors，OCPs）与集落刺激因子 1 （colony stimulating factor 1，CSF-1）结合，通过 CSF-1/集落刺激因子 1 受体（colony stimulating factor 1 receptor，CSF-1R）信号通路诱导核因子κB 受体激活因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）的表达，促进 OCPs 分化。成骨细胞为特殊的单核成纤维细胞，来源于骨髓间充质干细胞（bone mesenchymal stem cells， BMSCs）[7]。MSCs 通过表达成骨细胞转录因子[Runt 相关转录因子 2（Runt-related transcription factor 2， RUNX2），无远端同源盒 5（distal-less homeobox 5，DLX5）和 Osterix 蛋白（OSX）]，促进成骨细胞的增殖和分化[8]。成骨细胞的主要功能是合成和分泌骨基质，介导骨形成。除了促进骨形成，成骨细胞还会分泌核因子κB 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL），与破骨细胞表面的核因子κB 受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）结合，激活破骨细胞，促进其分泌酸性蛋白酶等酶类，增强骨吸收[9]。BMSCs 的功能涉及细胞的不同层级，包括造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）、各种中间祖细胞以及成熟血细胞。BMSCs 能够分泌骨保护素（osteoprotegerin，OPG），作为 RANKL 的可溶性诱饵受体与成骨细胞分泌的 RANKL 结合，抑制 RANKL/RANK 信号通路，负调控破骨细胞形成[10]。骨和骨髓内部具有复杂的血管分布。动脉从骨膜进入长骨，分支成小动脉，并在干骺端和骨骺区域形成毛细血管（H 型毛细血管）；血液接下来流入窦状网络（L 型毛细血管），向相反方向延伸汇聚成中央静脉，并最终流出髓腔[11]。在骨髓中，不同的血管由不同壁细胞或周细胞组成，使骨脉管系统具有很强的异质性[12-14]。这些脉管系统和细胞共同构成了骨微环境（bone microenvironment，BME），并在维持骨完整性的微妙平衡中发挥重要作用。

3骨转移进程肿瘤细胞从乳腺原位转移至骨通常经历以下几个阶段：骨转移归巢、血管周围生态位休眠、成骨细胞生态位重新激活、招募破骨细胞并触发溶骨性“恶性循环”、扩散到远端组织形成多器官转移。3.1 骨转移归巢DTCs 向骨组织归巢的过程受到 DTCs 自身特性以及骨组织中特定微环境、趋化因子和黏附分子的调控。例如，DTCs 中非受体酪氨酸激酶 SRC 会促进 C-X-C 基序趋化因子受体 4（C-X-C motif chemokine receptor 4，CXCR4）表达，与骨内间充质细胞或周细胞分泌的 C-X-C 基序趋化因子配体 12 （C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）相互作用，驱动 DTCs 骨内定植。因此 CXCR4 可作为预测乳腺癌骨转移倾向的特征蛋白之一[15-16]。同时，DTCs 中 SRC 激活也会介导胰岛素样生长因子受体-蛋白激酶 B（insulin like growth factor receptor-protein kinase B，IGFR-AKT）信号级联，与骨髓基质细胞分泌的胰岛素样生长因子 1（insulin like growth factor 1，IGF1）结合，增加骨转移倾向。骨基质细胞中缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）信号通路激活也可以增加血液中 CXCL-12 和 IGF1 水平，促进骨转移归巢[17]。为了增加黏附作用，DTCs 表达不同的整合素蛋白与骨组织中多种分子如骨涎蛋白（bone sialoprotein，BSP）、纤维连接蛋白、骨桥蛋白（osteopontin，OPN）或血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）结合[18]。在早期播散过程中，E-钙黏蛋白和 N-钙黏蛋白之间的异型黏附连接对骨定植至关重要[19]。此外，表达 RANK 的恶性肿瘤细胞会被趋向到产生高水平 RANKL 的骨吸收区域，促进骨转移归巢和定植[20]。近年来研究发现，骨髓中血管内皮细胞表达 E-选择素并直接与 DTCs 结合，诱导 DTCs 间充质-上皮转化并激活 Wnt 信号通路，促进骨定植；E-选择素抑制剂处理后小鼠骨髓中 DTCs 显著减少，存活率增加[21]。3.2 血管周围生态位休眠肿瘤细胞外渗侵入远处靶器官后，由于受到微环境、免疫监视、血管生成等因素的影响，大部分 DTCs 会发生凋亡，仅有部分 DTCs 得以存活。在骨微环境中存活下来的 DTCs 可能以休眠、低增殖的形式潜伏在患者体内。DTCs 休眠的关键属性是它们能够保持高度的表观遗传和转录可塑性，并能够利用不同生态位进入生长阻滞或激活状态。血管周围生态位的形成与 DTCs 进入休眠状态密切相关。研究表明，癌细胞进入外周血后会引起造血干细胞从骨髓中释放，导致 DTCs 和造血干细胞共享和竞争同一生态位[22]。内皮细胞来源的 E-选择素和 CXCL12 能够诱导 DTCs 迁移并促进 DTCs 在血管周围生态位的驻留与休眠[21, 23]。此外，内皮细胞产生的血栓反应蛋白 1（thrombospondin 1，TSP1）也可诱导 DTCs 进入休眠状态，从而避免其被免疫系统攻击和化疗药物杀死[24]。血管周细胞也通过分泌转化生长因子-β2（transforming growth factor-β2， TGF-β2）来加强癌细胞休眠[25]。近年来的一项研究发现有丝分裂原和应激活化激酶 1（mitogen- and stress-activated kinase 1，MSK1）可能是雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性乳腺癌休眠调节因子，缺失蛋白激酶 MSK1 会通过表观遗传导致 ER 阳性乳腺癌细胞内一系列管腔型细胞相关基因下调，包括 FOXA1 和 GATA3 等，从而促进细胞的转移和复发[26]。综上所述，在表观遗传和血管周围生态位的共同作用下，DTCs 进入休眠状态，并具有免疫逃逸能力及耐药性。3.3 成骨细胞生态位重新激活处于休眠状态的 DTCs 如何被重新激活？除了血管周围生态位，其他微环境生态位也可能调控 DTCs 的命运。成骨细胞生态位是一种特定的微环境，其中成骨细胞与破骨细胞、细胞外基质相互作用，共同维持骨组织的生长、修复和再生[19, 27-28]。据文献报道，休眠的 DTCs 在一定外力作用下会从血管周围生态位向成骨细胞生态位迁移，并最终通过异型黏附和缝隙连接在成骨细胞生态位定植，激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin，mTOR）和钙信号通路使 DTCs 从休眠中苏醒，重新进入细胞周期[19, 27-28]。此外，成骨细胞产生部分细胞因子[如成纤维细胞生长因子 2（fibroblast growth factor 2，FGF2）和血小板源性生长因子 D（platelet-derived growth factor D， PDGF-D）]并通过激活 zeste 基因增强子同源物 2 （enhancer of zeste homolog 2，EZH2）诱导癌细胞表观重编程，增强 DTCs干性[29]。在癌细胞和成骨细胞之间还有许多其他串扰机制，比如肿瘤来源 Jagged1（Notch 相关配体）可以诱导成骨细胞 Notch 信号通路激活，增加 TGF-β分泌，促进破骨细胞的增殖和分化[30]。在体外模型中 BMSCs 与癌细胞相互作用后产生肌腱素（tenascin，TNC），它通过整合素发出信号，促进 DTCs 发生发展[31]。综上所述，成骨细胞生态位能够促进 DTCs 的生长，是 DTCs 激活增殖的重要机制。3.4 溶骨性“恶性循环”与继发性多器官转移当骨转移发生时，由于成骨细胞介导的骨形成与破骨细胞介导的骨重吸收发生失衡，导致 2 种骨损伤的类型，分别为成骨性骨转移和溶骨性骨转移。成骨性骨转移通常发生在前列腺癌，溶骨性骨转移则是乳腺癌骨转移的主要类型，乳腺癌细胞通过分泌多种蛋白质和细胞因子，刺激成骨细胞启动一种“恶性循环”，最终导致骨溶解和肿瘤进展。这种“恶性循环”包括 3 个关键步骤：1）癌细胞产生甲状旁腺素相关蛋白（parathyroid hormone related protein， PTHrP），诱导成骨细胞分泌 RANKL[32-33]；2） RANKL 作为破骨细胞形成的主要调控因子，促进破骨细胞分化成熟；3）破骨细胞对骨基质的吸收导致 TGF-β，FGFs 和 IGFs 等细胞因子的释放，作用于癌细胞，进一步刺激骨转移的进展，形成溶骨性“恶性循环”[34-36]。研究发现其他许多蛋白及信号通路会调节这一“恶性循环”并促进骨转移，例如肿瘤产生的 VCAM1 会招募破骨细胞[37]；癌细胞中激活的整合素信号通路[38]、受体酪氨酸激酶 RON 信号通路[39-40]以及由成骨细胞或衰老基质细胞释放的白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）都可通过激活破骨细胞加剧溶骨性“恶性循环”[41]。此外，癌细胞和成骨细胞之间相互激活的 Notch 信号通路也被认为在骨转移中起着重要作用[42]。在骨转移晚期，针对破骨细胞的疗法可以显著提高患者的生活质量[43]。研究表明，乳腺癌患者骨髓中 DTCs 的存在与多器官转移性复发有关[44-45]；大约 2/3 的骨转移患者最终会形成远端转移[46-47]。目前普遍认为发生骨转移的肿瘤细胞与乳腺癌的二次转移密切相关。研究发现，与成骨细胞的相互作用可以增强癌细胞进一步扩散[19]。在发生骨转移的小鼠中，DTCs 比原位乳腺肿瘤细胞或肺转移肿瘤细胞表现出更强的干细胞样表型[48]，同时研究人员通过追踪不同器官转移病变之间的系统发育关系，证明部分内脏器官的转移与骨转移密切相关[48-49]。总而言之，在转移级联反应中，骨可以作为继发性转移的强大的“发射垫”，促进癌细胞进一步扩散至其他器官[50]。

4乳腺癌骨转移治疗新进展目前，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准抗骨吸收药物双膦酸盐和地诺单抗，它们分别通过诱导破骨细胞凋亡和阻止破骨激活来治疗骨转移[51-53]。尽管它们可以有效增强骨功能和改善生活质量，但并不能显著延长骨转移患者的总生存期，部分骨转移患者后期依然会在其他器官发生转移[46-47]。因此，迫切需要新的治疗靶点以及治疗方法来解决这一临床问题。4.1 靶向 DTCs 骨内定植和休眠目前越来越清楚的是，DTCs 进入骨髓后并不会立即进入增殖状态，而是保持无症状休眠期数年甚至更长时间。对此目前主要有 2 种治疗思路，第一种主要针对 DTCs 骨内归巢和定植。如前所述， E-选择素诱导癌细胞迁移入骨并促进休眠，抑制 E-选择素活性能够降低骨转移发生率。同时，成骨细胞及其祖细胞也提供几种靶向机制来驱动转移进展，包括通过异型黏附连接激活 mTOR，通过缝隙连接传递钙信号，通过 Jagged1 激活 Notch 信号和由成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）和血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）激活的 EZH2 信号。在临床前转移模型中，抑制 mTOR、黏附连接、钙信号传导等信号通路可以阻碍 DTCs 在骨骼中定植。另一种治疗策略是促进肿瘤细胞进入休眠状态，而非直接杀死肿瘤细胞或抑制骨转移。基于此思路，TSP1 信号传导激动剂成为备受关注的潜在治疗药物；TSP1信号传导激动剂模拟肽已被研发出来，但尚未在转移模型中得到应用[54]。在癌症的转移过程中，血管周围生态位向成骨细胞生态位转化或改变可能会终止休眠并启动增殖。成骨细胞生态位激活可能是 DTCs 休眠终止、增殖启动的主要驱动力。因此，靶向成骨细胞生态位，通过抑制异型黏附连接、缝隙连接和钙信号传递，或者抑制 Jagged1 诱导的 Notch 信号等，都可能介导 DTCs 继续休眠。除了成骨的驱动作用外，休眠的终止也可以由多种信号介导，其中可溶性 VCAM1 作为潜在的靶点[37]，可被单克隆抗体或小分子抑制剂阻断，从而诱导 DTCs 休眠[55]。因此，抑制这些分子能够有效地促进 DTCs 细胞休眠，抑制其进入快速增殖期，为未来的抗转移治疗提供了希望。4.2 靶向溶骨性“恶性循环”研究发现多个途径驱动破骨细胞分化，参与溶骨性“恶性循环”。DTCs 和破骨细胞中 RON 激酶表达均升高，且该激酶参与驱动破骨细胞分化并加强骨吸收。因此，开发特异性的 RON 抑制剂被认为是很有前途的治疗策略[40]。SRC 激酶在破骨细胞中起着关键作用，它通过促进信号转导和产生骨降解酶来参与“恶性循环”的发展。因此，抑制 SRC 活性可能会产生双重抑制作用，同时影响癌细胞和破骨细胞的功能，从而成为有效阻止溶骨性“恶性循环”的策略[56-57]。在乳腺癌转移临床前小鼠模型中，敲除 Src[58]或使用 SRC 抑制剂达沙替尼[59]，可明显减少乳腺癌骨转移数量。Notch 信号通路在癌细胞和成骨细胞之间发挥着重要作用，可提高癌细胞的耐药性，并且是“恶性循环”的重要组成部分[30, 36]。针对 Jagged1 进行抗体治疗，可以阻断该通路从而阻止骨转移[27]。此外，整合素β3 在癌细胞中被骨微环境诱导，介导化疗耐药性。通过纳米治疗，可以抑制整合素β3 和纤维连接蛋白的相互作用，从而减轻化疗耐药性[38]。除了破骨细胞和成骨细胞，骨髓基质成分也可能在促进“恶性循环”中发挥着重要作用。小分子抑制剂可以通过抑制基质细胞中的 p38-丝裂原活化蛋白激酶激活蛋白激酶 2（mitogen-activated protein kinase-activated protein kinase 2，MK2）通路，限制小鼠乳腺癌的骨转移进展[60]。但是上述治疗方案因靶向途径的多效性和不同组分间复杂的相互作用而具有潜在毒性，因此需要综合考虑多个方面来制定治疗策略。4.3 免疫疗法骨髓是免疫细胞产生的主要场所，具有独特的免疫学特性。然而，未成熟的免疫细胞，特别是髓系细胞，可能会对适应性免疫产生负面影响。此外，骨髓中高水平的 TGF-β也可能钝化免疫反应，从而导致骨微环境的免疫抑制。过去 10 年中，免疫治疗尤其是抗程序性死亡受体 1（programmed death-1， PD-1）和细胞程序性死亡-配体 1（programmed cell death 1-ligand 1，PD-L1）疗法在黑色素瘤、肺癌和 TNBC 等癌症治疗中取得了突破性进展，但在骨转移领域却鲜有报道。一项临床前研究表明，PD-1 抑制剂可以减少乳腺癌细胞在骨髓中的生长和转移。该研究发现，PD-1 抑制剂可以阻止肿瘤细胞与骨髓内的干细胞相互作用，从而减缓肿瘤细胞的生长和扩散[61]。同时，TGF-β受体抑制剂可以阻止骨髓中的肿瘤细胞与骨髓间质细胞相互作用，从而降低肿瘤细胞的存活率和扩散能力。研究表明，TNBC 患者对免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和紫杉醇联用的总体反应很显著，但与肺转移、肝转移患者相比，伴有骨转移的 TNBC 患者对此联合用药的反应较差[62]。在临床前试验中，PD-1 免疫疗法能够抑制破骨细胞的生成，从而在预防骨破坏和减轻骨癌疼痛方面产生长期益处[60]。但目前这些研究结果尚未得到临床验证，因此仍需进一步研究来证实免疫疗法在乳腺癌骨转移中的疗效。

5总结和展望近年来，随着技术进步和系统生物学方法的广泛应用，人们对骨转移微环境的认识有了重大突破。DTCs 与骨微环境相互作用决定了其状态和命运，骨微环境重编程和 DTCs 空间方位改变都会影响骨转移进程。因此，未来骨转移的研究主要集中在单细胞层面，准确绘制骨微环境，把握 DTCs 的时空状态和命运。活体成像技术的发展和应用可以提供肿瘤与骨细胞相互作用的时间动力学信息，但亟需建立骨转移的多维模型来补充骨转移过程中的缺失环节。在研究骨转移治疗的潜在靶点和治疗方法时，可能面临药物靶向多效性作用导致的潜在毒性，对此可以利用骨髓中酸性环境和带正电荷的骨基质，提高药物骨靶向性。在开发治疗骨转移的新药物时，需要进行严格的毒性评估和药物剂量优化，以确保治疗效果和安全性。同时，由于骨转移是多因素和多靶点疾病，单一靶向治疗难以取得理想的治疗效果。因此，需要开发多靶点治疗策略，以提高治疗效果并降低毒性。组合治疗和个体化治疗也是骨转移治疗研究的重要方向，通过针对患者个体的特异性疾病特征和进程，以期实现更加精准的治疗效果。

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