运动在乳腺癌新辅助化疗中对肿瘤反应的影响

小五

来源:觅健 2025-09-28 08:58:38

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关键词：化疗化疗中三阴性乳腺癌

运动在乳腺癌新辅助化疗中对肿瘤反应的影响（Neo-train随机对照试验）

Eva Kjeldsted

稻草人学习笔记

2025年08月18日 09:26

广东

2025年8月14日《Clinical Cancer Research》杂志在线发表了文章《Effects of supervised exercise during neoadjuvant chemotherapy on tumour response in patients with breast cancer (Neo-train): a randomised controlled trial》（《监督性运动对乳腺癌患者新辅助化疗期间肿瘤反应的影响（Neo-train）：一项随机对照试验》）。该研究由丹麦西兰大学医院Eva Kjeldsted教授团队开展，是第一项评估监督性高强度间歇训练(HIIT)和渐进性抗阻训练(PRT)对乳腺癌新辅助化疗(NACT)期间肿瘤反应影响的随机对照试验。研究纳入102例患者随机分组，主要终点为MRI评估的肿瘤大小变化，次要终点包括病理完全缓解率、治疗耐受性、身体功能等多维度指标。结果显示，虽然运动干预未显著改善肿瘤缩小或病理完全缓解率（EX组59% vs CON组56% ），但显著提高了相对剂量强度(94% vs 88% )、减少剂量延迟(48% vs 69% )并缩短住院时间，同时明显增强心肺功能(VO2max增加)和肌肉力量(上下肢1RM改善)。这些发现为运动作为乳腺癌辅助治疗的支持性措施提供了重要临床证据，尤其强调了其在改善治疗耐受性方面的价值。乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，新辅助化疗(NACT)已成为早期乳腺癌的标准治疗方式。NACT的主要优势在于可以缩小肿瘤体积，增加保乳手术的机会，同时为评估个体肿瘤对化疗的敏感性提供窗口期。病理完全缓解(pCR)作为NACT后重要的预后指标，与改善的无病生存期密切相关。然而，NACT的毒性反应常导致剂量调整或延迟，影响治疗效果。近年来，运动在癌症治疗中的作用日益受到关注。临床前研究揭示了运动可能通过多种机制影响肿瘤生物学行为：1. 直接抑制肿瘤生长：动物实验表明，运动可通过激活Hippo肿瘤抑制通路、调节儿茶酚胺水平等途径抑制原发性肿瘤生长。Dethlefsen等(2017)研究发现，运动诱导的肾上腺素能激活Hippo通路，显著减少乳腺癌模型中的肿瘤体积。2. 改善肿瘤微环境：运动可促进自然杀伤(NK)细胞的动员和再分布(Pedersen等，2016)，增加肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的数量，并改善肿瘤血管正常化，从而增强化疗药物的输送(Seet-Lee等，2022)。3. 增强治疗耐受性：临床研究表明运动可改善心肺功能、肌肉力量，减轻疲劳、焦虑和抑郁症状，这些都可能间接提高患者对化疗的耐受性。尽管临床前证据充分，但运动对人类乳腺癌患者肿瘤反应的直接影响尚不清楚。Yang等(2021)的系统综述指出，目前关于运动增强癌症治疗效果的人体研究仍有限，且主要集中在生存质量等次要终点上。Courneya和Booth(2022)强调，需要设计严谨的随机对照试验来验证运动作为"癌症治疗"的假说。NACT为研究运动干预对肿瘤动态反应的影响提供了独特机会。Sanft等(2023)的LEANer试验初步报告了运动与营养干预可能提高pCR率(53% vs 28% )，但样本量较小且对照组反应率异常低。因此，Neo-train试验旨在通过严格设计的随机对照研究，评估监督性运动对乳腺癌NACT期间肿瘤反应的直接影响，同时全面评估其对治疗耐受性、身体功能和心理健康的综合影响。1. 研究设计与参与者Neo-train是一项双臂平行随机对照试验，在丹麦西兰大学医院进行。研究通过患者参与共同设计，并进行了前期可行性研究。纳入标准为：≥18岁女性，经组织学确诊的乳腺癌患者，计划按丹麦乳腺癌协作组指南开始标准NACT。排除标准包括MRI禁忌症、严重躯体或精神合并症妨碍运动参与、无法阅读丹麦语或经肿瘤学家评估不适合参与。2. 随机化与盲法采用1:1比例通过计算机生成的区组随机化(区组大小为4)将患者分配至常规护理组(CON)或运动组(EX)。随机化按NACT方案分层(共10个分层组)，使用REDCap系统实现。评估放射科医生、病理学家、数据管理人员和统计师对分组设盲。3. 干预措施常规护理组：不给予特定术前运动指导，按常规转诊参加市政康复计划。运动干预组：在常规护理基础上接受监督性高强度间歇训练(HIIT)和渐进性抗阻训练(PRT)，每周3次，每次1小时(30分钟HIIT+30分钟PRT)，持续18-24周NACT期间。具体包括：HIIT：5分钟热身，4组2分钟高强度骑行(≥85% 最大心率或BORG量表≥16)，间隔4分钟低强度骑行，5分钟放松PRT：基于基线8次最大重复测试估算1RM，从65% 1RM开始，逐渐增加负荷干预在区域内5个物理治疗部门实施，提供交通费用部分补偿。通过定期电话随访增强依从性。4. 结局指标主要结局：通过MRI评估从NACT前到术前肿瘤大小变化(mm)。次要结局：肿瘤反应：残余肿瘤大小、残余癌负荷(RCB)、TILs治疗耐受性：相对剂量强度(RDI)、剂量调整、住院情况身体功能：心肺适能(VO2max)、肌肉力量(1RM)、体成分(生物电阻抗)患者报告结局：健康相关生活质量(FACT-B)、焦虑(GAD-7)、抑郁(PHQ-9)、心理痛苦(DT)运动干预实施：出勤率、依从性、不良事件5. 样本量与统计分析基于两部分混合模型计算样本量，预计需要90例(每组45例)以达到80% 效能检测肿瘤反应差异。最终纳入102例(EX=50，CON=52)。主要分析采用意向治疗原则，使用逻辑回归模型分析rCR和pCR的组间差异，调整基线肿瘤大小和乳腺癌亚型。次要结局采用Fisher精确检验(分类变量)或非参数检验(连续变量)，重复测量数据使用线性混合模型。图1. 主要结局的CONSORT试验流程图

1. 患者特征与基线数据200例符合条件的患者中，102例(51% )同意参与并随机分组(EX=50，CON=52)。两组基线特征均衡，中位年龄约51岁，约65% 超重或肥胖，约30% 为三阴性乳腺癌。非参与者与参与者基线特征相似，仅非参与者中退休人员比例更高(p=0.025)且淋巴结转移更多(p=0.0095)。

2. 主要结局：MRI评估的肿瘤反应两组均观察到肿瘤大小显著减小：CON组：中位数从30.5mm降至0.0mm，变化-23.0mmEX组：从27.0mm降至0.0mm，变化-20.0mm组间差异无统计学意义(EX vs CON变化差异-3.0mm，95% CI -8.0至14.0)。rCR比例在CON组为56% (95% CI 42-69% )，EX组为65% (95% CI 53-80% )(OR=1.16，95% CI 0.39-3.91)(图2A)。敏感性分析和符合方案分析结果相似。16例患者(9例CON，7例EX)显示肿瘤直径未变但出现部分反应表现(肿瘤细胞分散、ADC值增高或对比增强减弱)。29% 的病例MRI与病理评估不一致。图2. A，通过磁共振成像(MRI)测量的新辅助化疗(NACT)前至术前肿瘤大小变化中位数(毫米，mm)及四分位距(IQR)，以及各研究组在MRI 1至MRI 4时达到放射学完全缓解(rCR)的参与者比例。B，每位参与者从NACT前至术前通过MRI测量的肿瘤大小变化(mm)(以周计)。左侧为对照组，右侧为运动组。在16名参与者中(对照组n=9，运动组n=7)，病变直径未变化但观察到部分缓解表现为更分散的肿瘤细胞岛、表观扩散系数水平增高或对比增强减弱。C，手术标本中残余肿瘤大小(mm)按研究组分类(Fisher精确检验，p值0.82)。D，按研究组分类的残余癌负荷(RCB)，RCB-0(病理完全缓解[pCR])，RCB-I(微小病灶)，RCB-II(中度病灶)，RCB-III(广泛病灶)。E，每位参与者NACT前穿刺活检和NACT后手术标本中基质肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)评分(百分比)的人工评估结果。左侧为对照组，右侧为运动组。F，NACT期间住院参与者百分比按研究组分类(Fisher精确检验，p值0.068)。G，NACT期间总住院天数按研究组分类(Fisher精确检验，p值0.019)。统计学显著p值<0.05。

3. 病理评估结果手术标本显示：约60% 患者无可测量的肿瘤残余肿瘤>30mm者：EX组9% vs CON组12% (p=0.82)(图2C)pCR(RCB-0)率：总人群57% ，EX组59% vs CON组56% (OR=1.03，95% CI 0.43-2.46)(图2D)乳腺癌亚型间RCB分布无组间差异

4. 肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)基线TILs评分组间无差异(p=0.73)在残余肿瘤患者中(n=42)，CON组术后TILs平均评分显著高于EX组(35.1% vs 15.2% ，p=0.014)(图2E)计算机图像分析的TILs密度无组间差异TILs评分与pCR无显著关联

5. 化疗完成情况与住院数据(表2)EX组RDI中位数显著高于CON组(94% vs 88% ，p=0.048)EX组剂量延迟≥3天者较少(48% vs 69% ，p=0.040)剂量减少和早期停药比例组间无差异住院率无统计学差异(p=0.068)(图2F)，但EX组总住院时间显著缩短(p=0.019)(图2G)表3.Neo-train随机对照试验中运动组规定运动计划干预完成率和心理困扰筛查。

6. 身体功能与活动水平心肺适能：EX组VO2max从基线至术后3个月显著增加，CON组下降(均p<0.001)(图3A)肌肉力量：EX组上下肢1RM改善显著优于CON组(p≤0.001)(图3B,C)体成分：组间各指标无差异(图3D)体力活动：EX组中高强度活动(≥1小时/周)比例在NACT期间更高(p<0.001)，但CON组轻体力活动(≥150分钟/周)比例术前更高(p=0.047)图3. 从基线至术后3个月，通过线性混合模型提取的各研究组估计均值及95% 置信区间：A，渐进式自行车测力计测试得出的绝对VO2max(L/分钟)。B，下拉动作单次最大重复(1RM)测得的上肢肌肉力量(kg)。C，腿举动作1RM测得的下肢肌肉力量(kg)。D，生物电阻抗分析测得的骨骼肌质量(全身，kg)。E，健康相关生活质量。F，焦虑。G，抑郁。H，心理痛苦。

7. 患者报告结局HRQL、焦虑、抑郁和心理痛苦评分基线至随访期间保持稳定或改善，但组间无统计学差异。8. 干预实施与安全性(表3)中位干预时间19周，出席36次按2次/周处方的调整出席率为75% ，3次/周为65% 20% 参与者(10例)出席≤10次后退出HIIT持续时间、强度和PRT量的中位依从性分别为100% 、86% 和91% 64% EX组经历中度以上心理痛苦，49% 接受过咨询仅报告3例非严重不良事件(血管迷走神经性晕厥1例，背部拉伤2例)两组PICC相关并发症发生率相似(血栓栓塞事件CON=2，EX=3；感染CON=3，EX=3)主要发现与临床意义本研究是首个评估监督性运动对乳腺癌NACT期间肿瘤反应影响的随机对照试验。与假设相反，结合HIIT和PRT的运动方案未显著改善MRI评估的肿瘤缩小或pCR率。这一阴性结果可能反映了多方面因素：治疗进展的挑战：本研究中总体pCR率达57% ，显著高于历史对照(约35% )，提示现代NACT方案的高效可能掩盖了运动的附加效应。随着ER+HER2 normal亚型患者pCR率提高至约20-30% ，检测运动额外效应的窗口变窄。Courneya和Booth(2022)提出的"靶向运动"策略可能更适合于低反应亚型。方法学考量：MRI评估肿瘤反应的复杂性不容忽视。约29% 病例存在MRI与病理评估不一致，这与Janssen等(2022)的meta分析结果一致，后者报告MRI检测pCR的敏感性在ER-HER2normal和ER-HER2positive亚型最高，ER+HER2normal最低。肿瘤异质性导致的分散退缩模式可能影响测量准确性。运动剂量因素：虽然运动方案设计基于现有证据，但实际出席率(中位数65-75% )低于预期，仅25% 参与者达到3次/周的理想出席率。这与Witlox等(2019)PACT研究相似，后者报告乳腺癌患者辅助化疗期间监督运动的出席率为62% 。治疗毒性和时间负担是主要障碍，提示需要优化干预强度和实施方式。生物学机制探讨TILs结果呈现矛盾发现—CON组残余肿瘤中TILs评分更高，这与运动增强抗肿瘤免疫的假设相反。可能的解释包括：1. 免疫编辑效应：运动可能促进免疫系统清除高免疫原性肿瘤细胞，残留肿瘤更具免疫抑制特性2. 样本偏差：仅42例有残余肿瘤可供分析，且自动化分析未发现组间差异3. 时间因素：运动对免疫的影响可能是动态的，单次评估难以捕捉值得注意的是，Denkert等(2018)对3771例患者的汇总分析显示TILs预测NACT反应的一致性，而本研究未发现这种关联，可能与样本量有限有关。治疗耐受性的积极信号尽管主要终点阴性，运动组表现出多项临床相关优势：1. 更高的RDI(94% vs 88% )和更少剂量延迟(48% vs 69% )，这与Bland等(2019)系统综述结果一致2. 更短住院时间，支持Mizrahi等(2024)关于运动减少癌症治疗期间住院时间的meta分析结论3. 显著改善心肺功能和肌肉力量，VO2max增加与Cave等(2018)的系统综述结果相符这些发现表明运动可能通过增强生理储备提高治疗耐受性，对临床实践具有重要价值，尤其对于长疗程或剂量密集方案患者。

与其他研究的比较与Sanft等(2023)的LEANer研究相比，本研究对照组pCR率更高(56% vs 28% )，可能反映：1. 人群差异：LEANer纳入更多ER+患者(73% vs 45% )2. 治疗方案差异：本研究采用更新的NACT方案3. 地域差异：LEANer在美国进行，医疗实践可能不同de Boniface等(2022)正在进行的Neo-ACT试验采用家庭运动模式，可能提供更便捷的干预选择，但其结果尚待公布。

局限性1. 样本量较小且单中心设计，限制亚组分析和外推性2. 干预强度受实际出席率限制3. 基线评估时机多在NACT开始后，可能影响功能测量4. 心理结局基线水平低，限制检测改善空间5. ER+亚型占比低，可能影响对运动敏感人群的识别

未来研究方向1. 精准医学策略：针对特定分子亚型(如ER+低反应患者)设计运动干预2. 优化干预模式：探索家庭为基础、技术辅助的运动方案提高可行性3. 机制研究：结合多组学方法阐明运动-肿瘤相互作用4. 长期随访：评估运动对生存结局的影响

结论与实践意义尽管未证实运动直接增强肿瘤反应，但Neo-train试验提供了重要证据支持运动作为NACT的安全辅助手段，可改善治疗耐受性和身体功能。对于临床实践，建议：1. 将结构化运动纳入乳腺癌NACT支持性护理2. 关注运动对治疗完成率和住院时间的潜在益处3. 针对患者偏好和资源调整干预模式4. 继续探索运动在特定亚群中的抗肿瘤效应随着癌症治疗进步和个体化医疗发展，运动干预需要相应优化以实现精准肿瘤支持治疗的目标。本研究为这一领域的持续探索奠定了重要基础。内容来源：https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-25-0416/764083/Effects-of-supervised-exercise-during-neoadjuvant

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