乳腺癌内分泌药能不能换？比如他莫昔芬和托瑞米芬……

  自行停用内分泌药，会有哪些危害？ 

王曦教授

我们不建议激素受体阳性乳腺癌患者擅自停用内分泌药物。术后5年选择性雌激素受体调节剂（SERM）是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者内分泌治疗方案之一，而ATLAS和aTTom试验证实了高危乳腺癌患者进一步延长内分泌治疗时间至10年，可减少局部复发和改善乳腺癌生存期。

多项研究表示，他莫昔芬停药可增大患者癌症复发和死亡的风险^[1]。因此，患者千万不能因为身体恢复得较好或治疗时间过长，擅自停用内分泌药物。

王曦教授

可以替代。

根据他莫昔芬的药代动力学分析，他莫昔芬依赖于一种叫做CYP2D6的代谢酶而发挥疗效。亚洲及中国的学者针对亚洲的乳腺癌患者做了相关研究，荟萃分析显示，亚洲乳腺癌CYP2D6*10突变患者中的CYP2D6酶活性会降低，导致他莫昔芬活性代谢产物降低，从而影响他莫昔芬的药物疗效^[2]。

我们进一步探究发现，中国乳腺癌患者中携带CYP2D6*10突变比例高于75%^[3]，且中国汉族CYP2D6*10T/T基因型乳腺癌患者从他莫昔芬辅助内分泌治疗中获益的比较少。

而托瑞米芬主要通过CYP3A4酶代谢，受CYP2D6代谢酶影响小。针对中国人群的回顾性研究显示，激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者接受托瑞米芬的疗效优于他莫昔芬^[4]。

不过，尽管CYP2D6代谢酶影响他莫昔芬在中国乳腺癌患者的疗效，但CYP2D6相关的基因检测目前仅在科研中开展，尚未在临床上推广，因此服用他莫昔芬的患者无需进行基因检测。

中国医学科学院肿瘤医院中国癌症中心徐兵河院士、马飞教授发布在《国际癌症杂志》的研究结果显示：接受托瑞米芬的治疗患者里，疗效不受CYP2D6基因型影响。托瑞米芬相比他莫昔芬显著提高中国乳腺癌患者5年DFS（89.6% vs. 80.9%，P =0.009）。尤其对于CYP2D6*10T/T基因型患者，托瑞米芬5年DFS提高23.0%（90.9% vs. 67.9%，P=0.031）^[5]。

王曦教授

托瑞米芬和他莫昔芬都是选择性雌激素受体调节剂（SERM），通过调节内源性雌激素阻断乳腺癌细胞的生长，达到治疗乳腺癌的目的。

他莫昔芬在乳腺组织上表现的是拮抗剂的作用，但在子宫却表现为激动剂的作用。长期服用可能导致子宫内膜增厚、子宫内膜增生、子宫内膜癌、卵巢囊肿等生殖系统不良反应。

面对不良反应的困境，托瑞米芬在他莫昔芬的结构上进行优化，由一个氯原子取代了他莫昔芬乙烷基上的一个氢原子，使得整体结构更稳定，不易形成DNA加合物（影响受损DNA修复），减少不良反应的发生。

此外，原研药托瑞米芬（法乐通®）通过专利的生产工艺进行迭代，减少E型异构体的含量，提升安全性能。这点从真实数据上也得到了印证，多项大型临床研究结果显示托瑞米芬治疗患者子宫内膜影响更小^[6]。

根据《乳腺癌患者选择性雌激素受体调节剂治疗相关子宫内膜安全管理的中国专家共识 (2021版)》^[7]推荐：对于使用SERM类药物治疗的绝经前无症状的女性，如果超声检查提示单纯子宫内膜增厚 (子宫内膜厚度＞15 mm)，推荐可继续服药观察，或换用对子宫内膜影响较小的药物，如托瑞米芬，并且提高随访频率。

除了妇科方面，患者长期使用他莫昔芬可能出现脂肪肝，血脂异常等问题，根据《早期激素受体阳性乳腺癌患者应用选择性雌激素受体调节剂类药物辅助治疗的长期管理中国专家共识》^[8]推荐，选择托瑞米芬可更好地减少肝脏受损、血脂异常的副作用。

王曦教授

绝经前的激素受体阳性乳腺癌常用的三种治疗方案是：SERM、SERM联合卵巢功能抑制剂、卵巢功能抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）。

如果是导管内癌、早期的绝经前激素受体阳性患者，我建议应用SERM类药物；针对高复发风险患者也可以选择内分泌药物联合CDK4/6抑制剂等方案；服用5年SERM后，患者依然处于绝经前状态，部分患者如高危复发患者可以考虑延长服用至10年。如果是绝经后的激素受体阳性患者，芳香化酶抑制剂（AI）药物是治疗首选。