一线治疗再添新药！四代靶向药汹汹来袭，破解肺癌“钻石”突变耐药
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ALK突变又被称为“钻石突变”，ALK融合基因突变在非小细胞肺癌中的发生概率相对降低，属于罕见的靶点，如钻石一样罕见。
此外，由于相比较其他靶点及药物，具有ALK基因突变的患者使用相应的靶向药可获得更好的疗效和更长的生存期[1]。因此，检测出了ALK基因阳性突变，可谓是 “不幸中的万幸”。
那么，科普君今天就带大家回顾下这颗让我们“又爱又恨”的钻石，先从大家关心的四代药的进展说起（四代药对目前所有ALK耐药突变均有疗效），然后我们再来盘点下目前市面上的ALK抑制剂，帮助大家为抗癌之战做好充足的准备，一起获得长生存的机会！
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TPX-0131
早在AACR2020(美国癌症研究协会)年会上，第四代ALK抑制剂TPX-0131就已惊艳亮相。
体外实验显示，TPX-0131对ALK融合、ALK单突变和ALK复合突变敏感，尤其是G1202R和复合突变L1196M/G1202R（该复合突变对所有已上市的ALK抑制剂均耐药）。除了对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和洛拉替尼外，TPX-0131对其它ALK突变的敏感性超过其它ALK抑制剂。数据表明，TPX-0131有望破解“钻石”突变的耐药困境。
那么4年后的今天， TPX-0131临床试验近况如何？
有些失望，但不要绝望，因为还有在研的新药表现出了优秀的前景！
NVL-655
2023年10月13日，在第35届国际分子靶向与癌症治疗学研讨会（AACR-NCI-EORTC）上，第四代ALK抑制剂NVL-655治疗ALK阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的早期临床数据（I/II期ALKOVE-1试验）进行了公布。
45%（15/33；8 例待确认）出现部分缓解 在具有基线ALK耐药突变的患者中观察到的ORR为65% (11/17) 在接受洛拉替尼治疗后的患者中观察到的ORR为41% (12/29)，包括具有复合耐药突变的病例
这些数据代表着，无论是未接受过ALK治疗的患者，还是对ALK产生耐药的患者， NVL-655都起到了疗效，客观缓解率均超过了40%！
02
一代ALK抑制剂
克唑替尼是全球首个一代 ALK 抑制剂，相关数据显示，在治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者中，克唑替尼具有60%的客观缓解率，无进展生存期为8-10个月[4]。
因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南也推荐克唑替尼作为ALK NSCLC患者的一线治疗。
二代ALK抑制剂
阿来替尼
阿来替尼是第一款二代ALK抑制剂，用于晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗，值得注意的是，阿来替尼在2022年更新了亚裔患者的最新研究数据，其中位无进展生存期达到了41.6个月，同时总生存期（OS）数据的也达到了5年66.4%，这意味着超过2/3的患者生存期超过5年! 这个突破性进展正式将肺癌和慢性病画上了“等号”！
此外，阿来替尼独特的结构能够与ALK激酶区完全适配结合，并且绕开了P-糖蛋白（血脑屏障的守护者），从而提升了血脑屏障的通透率，因此对于脑转移有着非常出色的治疗效果[5]。
布格替尼属于第二代 ALK 抑制剂，NCCN和CSCO指南均推荐布格替尼一线治疗ALK阳性晚期的患者。研究显示，一线使用布加替尼的中位无疾病进展时间为24个月，颅内客观缓解率为78%。
布格替尼在提高生存率的同时，也显著改善了患者的生活质量。这是因为，布格替尼的安全性较好，常见的不良反应如腹泻、恶心和肝酶升高等，大多数情况下都表现为轻微，对患者的日常生活影响较小[6]。
此外，布格替尼还对ALK继发性耐药突变显示了优异的疗效。这意味着，即使在ALK阳性患者出现耐药情况时，布格替尼仍能提供有效的治疗方案。
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塞瑞替尼
塞瑞替尼是全球第二款二代ALK抑制剂，于2014，2018年分别在美国，中国获批上市，目前已经获批一线治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
研究数据显示一线使用塞瑞替尼的中位无疾病进展时间为10.9-17.6个月，颅内客观缓解率为52.4-75%。最常见的不良反应为腹泻、恶心、呕吐及肝酶升高。减少剂量及随餐服用均可减轻塞瑞替尼的不良反应[7]。
恩沙替尼是一款国产二代ALK抑制剂。研究显示一线使用恩沙替尼组的患者的mPFS提升显著，达到了31.3个月，基于其优秀的疗效，恩沙替尼获批一线治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
在一代ALK抑制剂的结构上，恩沙替尼增加了1个苯环和2个甲基，进一步增加了其脂溶性和亲和力，为恩沙替尼提供了强力的血脑屏障穿透力，增加了对于脑转移患者颅内的病灶的疗效，客观缓解率达到了64%！[8]。基于这些疗效数据，目前CSCO指南也是推荐恩沙替尼为IV期ALK融合阳性非小细胞肺癌的一线治疗。
伊鲁阿克
伊鲁阿克作为二代国产强效和高选择性的ALK-TKI，在2024年1月16日正式获批用于一线治疗ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。研究显示一线使用伊鲁阿克使疾病进展或死亡风险降低了65.6％！本次适应症获批后覆盖了全部ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。
靶向治疗中的不良反应，如水肿、腹泻、呕吐和便秘等，对患者的生活影响较大。但值得注意的是，伊鲁阿克在这方面表现出了较好的安全性特征。根据对409例大样本人群的汇总分析结果，伊鲁阿克在肌肉疼痛、水肿、便秘发生率上明显更低[9]。这一特性使得伊鲁阿克能在保证疗效的同时，也能为患者提供良好的用药体验。
三代 ALK抑制剂
洛拉替尼
洛拉替尼是三代ALK/ROS1双靶点抑制剂，其独特的设计是专门为了脑转移，以及对第一代，第二代ALK抑制剂耐药的患者准备，它基于一代和二代TKI的问题进行了改进。
研究显示，第一代、第二代ALK抑制剂对G1202R耐药突变均不敏感，而洛拉替尼对包括G1202R耐药突变在内的多种ALK耐药突变均具有较好的抗肿瘤活性，是第一代，第二代ALK抑制剂均耐药后的“底牌”。
在药物结构上，洛拉替尼的大环结构更为紧凑，增加了埋藏面积，这保证了ALK激酶域的相互结合的作用力更强，结构也更加稳定，从而提高了药物对于肿瘤抑制的能力。
同时，药物的分子量更小，提高了分子亲脂性，有利于减少 P-糖蛋白（血脑屏障守护者）的外排作用，增强穿越血脑屏障的能力，从而有效针对 ALK 突变患者的脑转移问题[10]。
目前，上市的ALK抑制剂均已进入医保，下方为科普君整理的目前市面上ALK抑制剂的医保支付价格
03
ALK阳性患者目前面临着一种“三代同堂”的局面，也就是第一代、第二代和第三代的ALK-TKI药物都可以使用。在这种情况下，如何选择最适合的药物，最大限度地提高治疗效果，成为了患者和临床医生需要深思的问题。
图片来源:摄图网
主要考虑以下几个方面：有效性、安全性和药物可及性，这些因素都对治疗效果有重要影响。
首先，在药物疗效上，第二代、第三代药物都比第一代药物在疗效上更好，并都能针对第一代药物无法解决的脑转移问题，因此指南推荐一线用药会以第二代、第三代药物为主，未来第一代ALK抑制剂患者使用率也会不断降低。
其次，在安全性上，每个药物并不完全一致，有些对肝脏功能有影响，有些可能会对神经系统有影响。临床医生会结合患者的具体情况，尤其是脏器功能的差异行个体化治疗。
在选择ALK-TKI药物时，患者需结合自己的经济承受能力来选择合适的药物。值得注意的是，目前市面上的ALK药物都已经纳入医保，患者可根据前几项因素，和医生讨论后选择合适自己的药物。
04
耐药是靶向药物没法绕开的一个问题，比喻起来的话就好比一群犯罪分子在疯狂扩张自己的领地，这群领地逐步演变成了肿瘤，而ALK抑制剂就像是针对这群犯罪分子专门训练出来的士兵，通过点对点精准打击，阻止了癌细胞们的扩张并逐步收复失地。
只是这帮犯罪分子里面出现几个特别精明的骨干分子，躲避了士兵们的围剿，逐渐发展到了地下。“另辟蹊径，自寻出路”，改头换面后的它们，原有的士兵认不出它们了，于是它们带着新的面孔，新的扩张策略继续发展，耐药就产生了。
那么具体后续该怎么用药呢， 科普君用一张表来告诉大家
图片来源：[11]
正所谓“兵马未动，粮草先行”，如果你正处于刚确诊的迷茫阶段，一定要准备好相关的医学知识，以便跟医生进行更加充分和高效的沟通。
在心态上也要做好抗癌持久战的准备，这场战役可能会遇到很多坎坷，这个过程中一定要学会寻求家人、朋友、病友或者是专业人士的帮助。
在多种ALK抑制剂的序贯、联合治疗模式下，部分ALK阳性晚期NSCLC患者已经达到了超过7年的长期生存，达到了真正意义上的“癌症慢病化”。
因此，希望觅友们不再害怕肺癌，也不再认为罹患ALK阳性肺癌是一件非常可怕绝望的事情。我们就应该振作起来，准备开启一段生命中非常特别抗癌持久战，并取得最终的胜利！
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肺癌
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参考文献
内容制作
封面图片来源：摄图网 稿定设计
责任编辑：觅健小李
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