乳腺癌双重HER2抑制剂：协同机制、患者选择和耐药性--上篇

小五

来源:觅健 2024-09-28 08:54:53

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关键词：赫赛汀帕妥珠单抗拉帕替尼化疗三期

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2024年09月17日 11:29 北京 2人听过

乳腺癌双重HER2抑制剂：协同机制、患者选择和耐药性

唐王建《十五夜望月》

中庭地白树栖鸦，冷露无声湿桂花。今夜月明人尽望，不知秋思落谁家。

摘要

本文讨论了针对HER2阳性乳腺癌患者的HER2靶向治疗的快速发展，提供了更复杂和个性化的治疗选择。目前，在乳腺癌治疗无论是在治愈性还是姑息性情况下，正在使用多种抗HER2单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物偶联物进行治疗，有时与化疗或内分泌治疗一起使用。然而，HER2阳性乳腺癌的异质性要求更深入地了解疾病生物学及其对新型HER2靶向药物以及非HER2靶向治疗的反应性，以优化患者的治疗结果。在这篇综述中，重新审视了HER2靶向药物的作用机制，检验了支持在HER2扩增乳腺癌肿瘤患者中使用双重HER2阻断抑制剂的证据，并探讨了生物标志物在指导未来治疗策略中的作用。还讨论了对HER2阳性乳腺癌患者未来治疗的潜在影响。

关键点：

- HER2靶向治疗通过阻断HER2下游的致癌酪氨酸激酶信号通路的激活并诱导免疫介导的细胞死亡来发挥作用。

- 双重HER2阻断可以通过几种机制克服对单一药物阻断的耐药性，包括更有效地抑制下游信号通路、克服有限的HER2结合以及增强HER2受体的下调和降解。

- 与单独使用曲妥珠单抗相比，包括曲妥珠单抗加帕妥珠单抗在内的方案改善了接受新辅助治疗或辅助治疗的II-III期HER2阳性乳腺癌患者的病理完全缓解和长期事件率。

- 与单一药物HER2抑制相比，双重HER2抑制剂治疗改善了HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗结果，无论是在一线还是难治性环境中，这强调了在疾病过程中致癌HER2信号的重要性。

- HER2阳性乳腺癌是一种生物学上异质性疾病，包括HER2表达水平、管腔生物学、肿瘤细胞增殖和肿瘤免疫浸润在内的生物标志物都值得进一步研究，作为指导HER2靶向治疗选择的可能方法。

**HER2阳性乳腺癌的治疗背景：**

HER2阳性乳腺癌是一种由致癌基因驱动的癌症，自1980年代发现ERBB2致癌基因以来，针对HER2的治疗取得了重大进展。其中，曲妥珠单抗（trastuzumab）的引入，在1990年代末彻底改变了HER2阳性乳腺癌患者的治疗方式。然而，许多患者会产生耐药性。HER2蛋白结构复杂，其致癌机制多样，因此将多种HER2靶向疗法结合在同一治疗方案中是一个有吸引力的策略，可能克服耐药性并提高疗效。此外，临床前数据表明某些HER2靶向疗法组合具有协同抗肿瘤活性。然而，HER2阳性乳腺癌在生物学上是异质性疾病，越来越需要生物标志物来指导临床决策。在这篇综述中，作者重新审视了HER2靶向药物之间协同作用的基本机制和潜力，并回顾了大量数据，这些数据证明了双重HER2阻断抑制剂的临床疗效。文章还讨论了目前正在开发的双重HER2抑制剂靶向方法的强大管线，并剖析了预期将指导这些方案未来优化的生物学和生物标志物。

**HER2靶向疗法的发展：**

在1980年代进行的研究首次显示，大约20-30% 的乳腺癌中存在ERBB2基因扩增。这种遗传改变与癌细胞膜上HER2酪氨酸激酶受体的过度表达有关，与非HER2扩增肿瘤相比预后更差。重要的是，HER2在乳腺癌中的作用发现与能够抑制特定分子信号通路的单克隆抗体的开发重大进展相吻合。体外实验揭示了HER2过表达时的细胞转化潜力，从而为使用抗HER2单克隆抗体抑制该蛋白的致癌活性提供了理论依据。针对HER2开发了几种抗体，其中最有效的是一种称为4D5的小鼠源分子，经过人源化改造后产生了现在称为曲妥珠单抗的抗HER2抗体。

曲妥珠单抗单药疗法最初在转移性HER2阳性乳腺癌患者中进行测试，早在1996年就显示出了安全性和抗肿瘤活性的初步证据。在涉及转移性疾病患者的更大型试验中获得的进一步令人印象深刻的结果，或那些需要辅助治疗的患者，导致了曲妥珠单抗在1998年获得FDA批准用于治疗转移性乳腺癌，并在2006年获得批准用于早期阶段乳腺癌的治疗。在过去二十年的研究努力中，曲妥珠单抗的使用已经扩大到各种其他癌症类型，并导致七种额外的HER2靶向疗法获得监管批准，用于各种乳腺癌和其他适应症（Figure 1）。

Figure 1 | HER2靶向药物在HER2+晚期癌症患者中的批准时间线。迄今为止，美国FDA已批准八种不同的HER2靶向药物用于治疗各种HER2+癌症。其中三种药物获得FDA批准用于双重HER2靶向方案（曲妥珠单抗加帕妥珠单抗和曲妥珠单抗加图卡替尼），第四种药物（拉帕替尼）虽然未获得FDA批准，但已获得国家综合癌症网络（NCCN）的认可，可以与曲妥珠单抗联合使用。曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗（T-DM1）也获得FDA批准用于早期HER2+乳腺癌患者。CRC，结直肠癌；T-DXd，德曲妥珠单抗。

HER2靶向治疗的作用机制

图片临床批准的药物

HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员，该家族由四个跨膜受体组成，参与细胞生长和发育。该家族的所有成员（EGFR、HER2、HER3和HER4）都具有一个细胞外配体结合域、一个跨膜区域和一个细胞内酪氨酸激酶域。配体结合促进受体之间的同源二聚化或异源二聚化，从而使细胞内酪氨酸激酶域的转激活得以实现，最终导致下游增殖信号通路的激活，包括RAS-MAPK和PI3K-AKT-mTOR通路。ERBB2的扩增定义了HER2+亚型乳腺癌，并导致显著的HER2过表达，这促进了细胞的失控增殖和转化。所有HER2靶向药物的作用机制都是抑制这种致癌信号，方法是通过结合HER2的细胞外结构域（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、马格珠单抗、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd））或细胞内激酶结构域（拉帕替尼、图卡替尼和奈拉替尼）来实现。

Figure 2 | FDA批准的HER2靶向药物的作用机制。目前批准的抗HER2药物包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和抗体-药物结合物。它们在结构、结合位点和选择性上的关键差异决定了每类药物的活性和毒性特征。ADCC，抗体依赖的细胞毒性；Fc，结晶片段；T-DM1，恩美曲妥珠单抗；T-DXd，德曲妥珠单抗。

除了阻断由HER2过表达驱动的致癌信号外，特定HER2靶向药物的抗肿瘤活性还涉及其他作用机制。所有抗HER2单克隆抗体都能够通过其Fc结构域与先天免疫效应细胞上表达的Fc受体结合，诱导免疫介导的癌细胞死亡，这被称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。当将细胞毒性载荷与曲妥珠单抗连接时，这种ADCC的诱导仍然保留（如在抗体-药物偶联物（ADCs）中所见），并通过对margetuximab的Fc结构域进行特定工程化而增强。这种机制被认为至少部分负责抗HER2单克隆抗体观察到的长期反应，并被提出作为与免疫治疗协同作用的机制，尽管这种协同作用目前仍然是假设性的。最后，HER2靶向抗体药物偶联物能够选择性地将细胞毒性分子递送到癌细胞，除了抑制HER2信号传导和增强抗癌免疫的激活。这种递送通过HER2靶向机制发生——抗体成分与HER2表达的癌细胞结合，随后内化并释放细胞毒性负载——以及通过不太特异的机制，包括在循环中负载的过早脱离。

图片双重HER2抑制剂靶向策略

尽管HER2靶向治疗作为单药治疗取得了成功，但在转移性和早期疾病环境中，耐药性的出现是一个常见现象。尽管尚未完全表征，但对曲妥珠单抗耐药的关键机制被认为与抗体与HER2的结合受损、HER2下游信号通路的上调和/或替代下游信号通路的激活，以及未能触发抗癌免疫有关。为克服对曲妥珠单抗的耐药性，所追求的一种策略涉及对曲妥珠单抗本身的修饰，通过添加细胞毒性载荷（T-DXd和T-DM1）或通过工程化Fc结构域以增加免疫原性（margetuximab）来实现。

克服耐药性的第二个关键策略涉及将曲妥珠单抗与其他具有不同作用机制的HER2靶向药物联合使用，以实现对下游信号通路的更强抑制，并规避由于曲妥珠单抗结合不良而导致的耐药性。帕妥珠单抗是一种抗HER2单克隆抗体，它与HER2的一个明显不同的亚结构域结合，结合后阻止该受体与HER家族其他成员的二聚化，从而抑制源自HER2-EGFR和HER2-HER3异二聚体的下游信号通路。在HER2过表达的乳腺癌细胞系中，实验突出了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗在抑制HER2信号传导和诱导细胞凋亡方面的协同作用，因此为临床中将这两种药物联合使用的方案提供了依据。基于在非小细胞肺癌患者中观察到的小分子抑制EGFR的显著活性，使用小分子抑制HER2激酶活性在乳腺癌中也得到了探索。拉帕替尼是一种可逆的EGFR和HER2激酶活性抑制剂，能够在临床前模型中诱导HER2下游信号传导的抑制和细胞死亡。曲妥珠单抗和拉帕替尼的联合在诱导HER2+乳腺癌细胞系的凋亡方面证明了协同作用，拉帕替尼诱导了细胞表面无活性HER2受体的积累，而曲妥珠单抗促进了这些受体的下调和降解。与拉帕替尼类似，其他多种HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）在与曲妥珠单抗联合使用时显示出增强的临床前活性，包括不可逆的全HER抑制剂奈拉替尼和选择性HER2 TKI图卡替尼等。总体而言，使用多种具有部分非重叠作用机制和毒性特征的药物阻断HER2，显著提高了临床前模型中的抗肿瘤活性。导致在临床试验中测试结合HER2靶向药物的方案。

早期乳腺癌中的双重HER2抑制

图片1. 新辅助治疗

细胞毒性化疗与双重HER2阻断的结合在早期HER2+乳腺癌患者的新辅助治疗中得到广泛临床应用。然而，只有两项大型随机临床试验比较了单一和双重新辅助HER2阻断，并产生了积极结果。在随机的III期NeoALTTO试验中，455名II–III期HER2+乳腺癌患者被随机分配接受新辅助曲妥珠单抗、拉帕替尼或两者结合与紫杉醇联合治疗。主要终点是病理完全缓解（pCR），在接受紫杉醇加曲妥珠单抗和拉帕替尼（THL）的患者中，发生率显著高于仅接受紫杉醇加曲妥珠单抗（TH）的患者（46.8% （ypT0/isN0）对比27.6% ）（见Table1）。与NeoALTTO相反，另外两项随机的III期临床试验比较了接受化疗的患者中新辅助曲妥珠单抗与曲妥珠单抗加拉帕替尼（HL），结果显示双重HER2靶向新辅助治疗在pCR率上有数值但未达到统计显著性的改善，这些不同的结果可能是由于统计设计或入组人群的差异所致。设计相似的II期NeoSphere试验随机将患者分配到新辅助多西他赛加曲妥珠单抗（DH）、DH加帕妥珠单抗（DHP）组。或曲妥珠单抗加帕妥珠单抗（HP），其主要终点为pCR。DHP组的pCR率（定义为ypT0/isN0）显著高于DH组（39.3% 对21.5% ）（Table1）。在随后的III期试验中，辅助治疗中添加帕妥珠单抗也改善了疾病无复发生存期（DFS）。基于这些改善pCR和DFS的综合结果，结合化疗、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的新辅助方案成为II–III期HER2+乳腺癌患者的标准治疗。相反，拉帕替尼在辅助治疗中与曲妥珠单抗联合使用时未显示出DFS的显著改善，因此尽管其与pCR改善相关，但不用于早期疾病患者。

与新辅助HP联合使用的最佳化疗基础方案仍然存在许多争议。以蒽环类药物为基础的方案曾是历史上的标准治疗方法，尽管也探索了省略蒽环类药物的方案，以减轻这些药物已知的晚期不良反应，如心脏功能障碍和急性白血病。在随机的III期TRAIN-2试验中，参与者接受了为期27周的新辅助方案，包含蒽环类药物、紫杉烷和含铂药物，或仅包含紫杉烷-铂的组合（均与HP联合使用）。两组的pCR结果相当（67% 对68% ），事件无生存期（EFS）结果也相似可比。而在蒽环类药物组中，发热性中性粒细胞减少症和左心室射血分数（LVEF）下降的发生率较高。在TRYPHAENA研究中，参与者接受了18周的HP新辅助治疗，结合了蒽环类-紫杉烷或紫杉烷-铂类方案，主要终点为安全性和耐受性。在TRYPHAENA试验中，各组在新辅助治疗期间显著LVEF下降（LVEF下降≥10% 至<50% 基线）的发生率从4% 到6% 不等，且这两种方案总体上被认为是耐受和安全的，从心脏的角度来看也是如此。与TRAIN-2试验不同，加入蒽环类药物并未增加发热性中性粒细胞减少症的发生率。该试验中的pCR率（ypT0/isN0），在各组之间未进行统计比较的结果分别为55% 和64% 。重要的是，涉及HER2+乳腺癌患者的试验并未主要设计用于比较接受含蒽环类药物与不含蒽环类药物的化疗方案结合HER2阻断的患者的长期结果，尽管TRAIN-2和TRYPHAENA队列的3年无事件生存期结果在两组之间相似。像TRAIN-2和TRYPHAENA这样的试验也提供了保证，即无论是否使用蒽环类药物，只要与HP结合的化疗总持续时间相同，pCR率都能保持。因此，考虑到这些毒性风险增加而没有明显的疗效改善，蒽环类药物应仅保留给HER2+疾病中风险最高的患者。

多项较小的研究考察了在不使用化疗的情况下进行新辅助双HER2阻断的可行性（对于激素受体阳性（HR+）肿瘤患者使用内分泌治疗）。这种节省化疗的方案显然具有一定的临床疗效，在各种测试新辅助HL的试验中，未选择人群的pCR率为12% –30% 。后来的试验在特定人群中考察了新辅助HP（对于HR+疾病患者使用内分泌治疗），这些人群特别富集以提高对靶向治疗的反应率，采用的策略包括仅招募HR−疾病的患者（这些患者更可能在任何方案中获得pCR）。使用PET成像评估反应，并根据预定的辅助治疗周期数评估Ki67抑制后的反应。通过这些富集策略，辅助HP的pCR率为21-38% （Table1）。这些试验的结果表明，有潜力识别早期HER2+乳腺癌患者，在这些患者中可以完全安全地省略化疗，而选择双重HER2靶向治疗。然而，几乎所有这些试验都集中在辅助治疗中的疗效，而不是长期结果，后者也受到许多患者在辅助治疗中接受化疗的影响，因此未提供关于省略化疗方法的长期疗效的数据。PHERGain试验在这方面是一个例外：在PHERGain试验中，由于治疗反应良好（一次基于PET扫描反应，另一次基于pCR），选择的患者小组（n=86）在接受单独HP治疗后，3年侵袭性无病生存期（iDFS）结果达到了99% ，且未使用化疗。这一结果令人振奋，但由于随访时间短以及样本量小且高度选择，因此仅能生成假设。

最后，HER2靶向ADC T-DM1加帕妥珠单抗的临床疗效也已在新辅助治疗中得到证实。随机的III期KRISTINE试验比较了接受新辅助T-DM1加帕妥珠单抗与多西他赛-卡铂加HP（DCbHP）治疗的患者的pCR率。pCR 率在 DCbHP 组显著高于 T-DM1 加帕妥珠单抗组（56% 对 44% ）（Table 1），而 T-DM1 加帕妥珠单抗组的术前局部进展事件更多；然而，接受 DCbHP 的患者也有更高的高等级不良事件发生率（3-4 级不良事件分别为 13% 对 64% ）。此外，T-DM1 加帕妥珠单抗组中 pCR 患者的长期结果令人印象深刻，包括 3 年无病生存率为 97% （仅有 9% 的患者接受了额外的辅助化疗），这支持进一步研究该方案作为传统多药化疗方案的低毒性替代方案。新的抗体药物偶联物T-DXd也正在进行随机III期DESTINY-Breast11试验（NCT05113251）中评估（不与帕妥珠单抗同时使用）。

图片2. 在新辅助双HER2阻断后的治疗个体化

鉴于双HER2靶向治疗在新辅助治疗中的确立效果，以及pCR作为患者层面良好长期预后的明确指标，针对某些早期HER2+乳腺癌患者亚组开发更个性化的治疗模式引起了相当大的研究兴趣。在这一模式下，患者接受简化的新辅助方案（双HER2阻断与缩短的单药化疗课程，如紫杉烷加HP，或仅双HER2阻断）。在PHERGain试验中，患者如果获得pCR，则可以完成辅助HER2靶向治疗，而无需额外的细胞毒性化疗。尽管这一策略具有吸引力且直观上合理，但目前仍处于研究阶段，并在进行中的CompassHER2-pCR试验（NCT04266249）中进行探索。相反，缺乏pCR则是风险增加的标志，补充试验正在研究残余疾病患者的新辅助方法，包括在CompassHER2-RD试验（NCT04457596）中使用辅助T-DM1加tucatinib、在ASTEFANIA试验（NCT04873362）中使用辅助T-DM1加atezolizumab，以及在DESTINY-Breast05试验（NCT04622319）中使用辅助T-DXd。虽然对新辅助治疗的pCR选择了一个总体风险较低的患者群体，但在pCR后仍然存在疾病复发的风险，并且与基线临床T和N分期相关。因此，了解与HER2+乳腺癌患者基于pCR的个性化新辅助和辅助治疗相关的长期结果是临床研究的重要领域。

图片3. 辅助治疗

两项大型随机III期试验研究了在接受初始手术的HER2+乳腺癌患者中，双重HER2抑制与单一HER2抑制的疗效；一项试验显示添加帕妥珠单抗对曲妥珠单抗有显著的临床益处，而另一项试验未能证明添加拉帕替尼对曲妥珠单抗有益。在APHINITY试验中，4,805名I–III期HER2+乳腺癌患者接受了辅助化疗加1年的辅助曲妥珠单抗，伴或不伴帕妥珠单抗。该队列主要由淋巴结阳性（63% ）、HR+（64% ）的患者组成。其中78% 的患者接受了包含蒽环类药物和紫杉烷的辅助化疗（其余患者接受了六个周期的多西他赛加卡铂）。该试验达到了其主要的无侵袭性疾病生存期（iDFS）终点，初步报告中，帕妥珠单抗组与安慰剂组相比，iDFS事件的风险显著降低（风险比0.81，95% 置信区间0.66–1.00），对应的绝对3年iDFS分别为94.1% 与93.2% 。在更新的8年随访时间点，帕妥珠单抗的获益在整体人群中保持一致（iDFS风险比0.77，95% 置信区间0.66–0.91；8年iDFS分别为88.4% 与85.8% ）。帕妥珠单抗的获益主要来自于淋巴结阳性人群，其中8年iDFS分别为86% 与81% 。在淋巴结阴性疾病患者中，8年无侵袭性疾病生存率（iDFS）在帕妥珠单抗组和安慰剂组均为92-93% 。该试验的总体生存率（OS）数据目前尚不成熟，尽管迄今为止未见帕妥珠单抗改善OS的趋势。主要心脏事件在帕妥珠单抗组和安慰剂组的患者中均发生在不到1% 的患者中，而腹泻是两组之间差异最大的不良事件（3级及以上事件分别为9.8% 和3.7% ）。

与帕妥珠单抗相比，辅助治疗拉帕替尼在添加到辅助治疗曲妥珠单抗时并未改善结果。在随机的III期ALTTO试验中，381名接受前期手术的I-III期HER2+乳腺癌患者被随机分配接受联合四种HER2靶向治疗选项之一的辅助化疗（单独使用曲妥珠单抗、单独使用拉帕替尼、曲妥珠单抗后接拉帕替尼，或同时使用曲妥珠单抗和拉帕替尼（HL））。入组人群与APHINITY队列相似：60% 的患者为淋巴结阳性疾病，57% 的患者为HR+肿瘤，大多数患者接受的辅助化疗为蒽环类药物和紫杉烷的组合，少数（5% ）接受多西他赛-卡铂。该试验未达到其主要无病生存期（DFS）终点。在初次报告时的中位随访时间为4.5年。与单独使用曲妥珠单抗相比，HL组在无病生存（DFS）事件的减少未达到显著性标准（P ≤ 0.025）（HR 0.84，97.5% CI 0.70–1.02；P = 0.048），对应的4年无病生存率分别为86% 和88% 。这种结果在后续随访中仍未显著改善（6年无病生存率为曲妥珠单抗82% 与HL组85% （HR 0.86，95% CI 0.74–1.00））。此外，拉帕替尼双药组的毒性发生率较高，该组的治疗中断和停药情况更多（最常见原因是腹泻、中性粒细胞减少或皮疹）。总之，来自APHINITY和ALTTO试验的经验提醒我们，双重HER2阻断并不总是优于单药治疗（而是结果依赖于所使用的特定HER2靶向药物）。此外，拉帕替尼的经验提供了一个例子，说明一种药物改善pCR（如拉帕替尼在多个随机新辅助试验中所做的）并不总是改善长期结果。

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参考文献：

Nat Rev Clin Oncol. 2024 Sep 13. doi: 10.1038/s41571-024-00939-2.

Dual HER2 inhibition: mechanisms of synergy, patient selection, and resistance

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