癌症干细胞对癌症治疗的影响，明确其调控机制和靶向生物标志物

小五

来源:觅健 2024-07-27 00:32:04

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关键词：耐药

原创分子病理实验室研壹生物 2024年07月06日 17:33 河北听全文

【文献精选--文献精读】

Cancer stem cells: advances in knowledge and implications for cancer therapy

肿瘤干细胞(Cancer stem cells, CSCs)是肿瘤中的一小部分细胞，其特征是自我更新和持续增殖，导致肿瘤发生、转移和维持肿瘤异质性。癌症仍然是一个重大的全球疾病负担。过去，手术、放疗和化疗是主要的癌症治疗方法。癌症治疗技术不断发展和进步，靶向治疗的出现，免疫治疗在一定程度上为患者提供了更多的选择。然而，疗效的局限性和治疗耐药性仍然是不可避免的。本文首先简要介绍了CSCs的历史发现、原始假设和调控通路，如WNT/β-Catenin、hedgehog、Notch、NF - κB、JAK/STAT、TGF-β、PI3K/AKT、PPAR通路及其串扰。我们重点关注CSCs在各种治疗结果和耐药中的作用，包括治疗如何影响CSCs的含量和相关分子的改变，CSCs介导的治疗耐药，以及靶向CSCs在难治性，进展或晚期肿瘤患者中的临床价值。综上所述，CSCs影响治疗效果，针对CSCs的治疗方法仍难以确定。明确CSCs的调控机制和靶向生物标志物是目前的主流观点。

CSC理论的发展

早在1855年，在关于肿瘤起源的论述中，Cohnheim就提出肿瘤起源于胚胎细胞。随后几十年的遗传研究得出结论，肿瘤的形成需要易感基因的积累，这意味着引起肿瘤的细胞必须具有自我更新能力。直到1937年，福斯才证明了单个恶性细胞诱发肿瘤的潜力。这一发现促使研究人员深入研究这些细胞的特征，包括自我更新、异常分化、与微环境的相互作用以及增强的可塑性。1997年，约翰·迪克发现了白血病干细胞。自此，csc理论基本形成。人们已经开始从不同的肿瘤类型中不断分离和证明csc

csc的起源、形成和/或维持

干细胞来源于分化的正常细胞/癌细胞、干细胞/祖细胞或癌细胞与干细胞或癌细胞与分化细胞的细胞-细胞融合。CSC生态位微环境对CSC的形成和维持起着至关重要的作用。MSCs、tam、MDSCs和CAFs可以分泌细胞因子和趋化因子，诱导和/或维持癌细胞的干细胞样特性。此外，CSCs还可通过分泌ev调节干细胞的干性，MSCs可通过与CSCs直接接触调节干细胞的干性。最后，缺氧和高一氧化氮(NO)浓度也支持CSC生态位

实体瘤和造血恶性肿瘤中CSCs的生物标志物

实体瘤(左)、造血恶性肿瘤(右)或两者(中)中CSCs的生物标志物。生物标志物可分为细胞表面标志物和细胞内标志物。细胞内标记物可进一步分为在细胞核中起作用的转录因子和在细胞质中发现的分子。细胞表面标志物是实体瘤和造血恶性肿瘤标志物的主要区别

csc中信号通路的串扰

a, b Notch通路在激活NF-κB通路的同时可被NF-κB通路激活。c PPARγ抑制STAT5通路下调HIF2α和CITED2的表达，最终减弱CSCs的干性特征。d BRAP抑制TGF-β/PI3K/AKT/mTOR轴，降低CSCs的干性。LncROPM上调PLA2G16表达，促进磷脂代谢，进而激活PI3K/AKT、WNT/β-Catenin和Hippo/YAP通路，维持CSCs的干性。f通过miR-139/PDE2A/Notch1环扩增miR-139，抑制WNT通路以减弱CSCs的致瘤性。g LINC00115，通过TGF-β途径上调，海绵miR-200s激活ZNF596/EZH2/STAT3轴，促进CSCs的干性和肿瘤发生。h TLR4/NANOG轴的激活随后上调YAP1/SMAD3和IGF2BP3/AKT/mTOR/SMAD3通路，抑制SMAD3的核转移和磷酸化，最终减弱CSCs的致瘤性。I WNT/β-Catenin通路下游效应物PROX1与Notch1相互抑制，从而提高CSCs的干性，阻碍其分化。j PROX1可被WNT/β-catenin通路激活，与Notch1相互抑制，从而增强肿瘤细胞的干性，阻碍肿瘤细胞的分化。k SOX9/PROM1正反馈回路通过激活CSC程序抑制分化，与WNT通路正相关，与TGF-β通路负相关。l PI3K/AKT通路被CBX7激活，进一步刺激NF-κB/miR-21轴，最终促进肿瘤细胞的干性特征和转移

CSCs耐药机制

CSCs具有维持静止状态和降低代谢活性的能力，从而表现出对化疗的耐药性。此外，CSCs具有代谢重编程、利用ABC转运蛋白和激活DNA修复途径的能力，这使它们能够逃避化疗。此外，微环境在支持CSC存活中起着至关重要的作用。ROS和抗凋亡与促凋亡信号之间的平衡，以及肿瘤相关成纤维细胞分泌的外泌体，动态调节CSCs

免疫疗法靶向CSCs

b利用先天免疫细胞的天然细胞毒性活性来规避抗原呈递和非特异性靶向CSCs，如NK细胞或CIK细胞。c主动免疫策略包括使用装载CSC裂解物的DC疫苗，或通过靶向免疫检查点重新激活T细胞。d γδ T细胞表现出直接攻击CSCs和间接刺激NK细胞或dc靶向CSCs的双重能力

肝CSCs的靶向耐药情况

IFNGR刺激JAK2/STAT1/PARP1通路负责干细胞维持和索拉非尼耐药，并且可以被JAK2抑制剂逆转。b MSI2结合LFNG刺激Notch1通路上调肿瘤细胞的干性和索拉非尼耐药性。c Wortmannin灭活cas触发的TROY/PI3K/AKT轴，抑制肿瘤细胞的干性，恢复肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性。d FZD10通过激活β-Catenin/c-Jun/MEK/ERK轴参与干细胞维持和lenvatinib抗性。e CD73上调c-Myc/SOX9轴，抑制GSK3β，阻碍SOX9的泛素化和降解，最终维持肿瘤细胞的干性特征和耐药性。CSCs释放外泌体以rab27a依赖的方式上调Nanog的表达，促进肿瘤细胞的干性特征和瑞非尼耐药性

靶向CSCs治疗的药物递送系统

利用药物输送系统，主要是纳米材料，在靶向CSCs治疗中起着关键作用。传统的被动靶向依赖于未成熟血管的渗漏。然而，技术的进步使得通过表面修饰实现纳米颗粒的主动靶向成为可能。纳米材料作为载体，具有封装小干扰RNA (siRNA)和药物等治疗剂的能力，从而防止药物降解。此外，纳米材料促进的主动靶向提高了药物浓度，使CSCs的精确鉴定成为可能。此外，纳米颗粒可以在内部和外部刺激以触发药物释放，这些触发因素可能会成为治疗策略的双重作用

CSCs是肿瘤中一个罕见的亚群，对各种恶性过程，包括肿瘤起始、增殖和转移具有重要影响。值得注意的是，CSCs对多种治疗干预表现出耐药性，包括化疗、免疫治疗、放疗和靶向治疗。全面了解CSCs与治疗耐药的关系，并结合特异性靶向CSCs的策略，对于提高患者预后至关重要。临床前研究的初步结果表明，针对csc的干预措施在克服治疗耐药性方面具有潜在功效。此外，正在进行的临床试验的结果为进一步推进该领域的理解和治疗管理带来了希望。

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