CDK4/6i 治疗进展后 HR+/HER2- 晚期乳腺癌治疗选择

小五

来源:觅健 2024-03-22 11:59:03

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关键词：晚期内分泌治疗

一文了解 | CDK4/6i 治疗进展后 HR+/HER2- 晚期乳腺癌治疗选择

丁香园肿瘤时间 2024-03-21 20:20 浙江 3人听过

CDK4/6 抑制剂（CDK4/6i）的问世给 HR+/HER2- 乳腺癌带来了新的靶向治疗选择。鉴于其在临床研究中的优异疗效，CDK4/6i 联合内分泌治疗（ET）已成为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的一线标准治疗方案 [1]。尽管 CDK4/6i 降低了 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的复发风险，但最终患者会出现疾病进展 [2]。如何为既往接受过 CDK4/6i 治疗的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者制定合理有效的进展后治疗策略，成为临床密切关注的问题。「丁香园肿瘤时间」整理了 CDK4/6i 治疗进展后治疗方案选择的前沿进展，并介绍选择性雄激素受体调节剂（SARM）的临床试验，以供临床医生参考。

困境重重 ——CDK4/6i 治疗后，HR+/HER2- 晚期乳腺癌未尽之需

细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是参与细胞周期调节的关键激酶，其异常激活促进肿瘤细胞的增殖 [3]。CDK4/6i 可选择性抑制 CDK4/6，恢复细胞周期正常调控，抑制肿瘤细胞的增殖 [4]。2014 年以来，多项关键性的临床研究证明 CDK4/6i 可以为患者带来总生存期（OS）获益 [1]。目前已有 4 种 CDK4/6i 药物（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利和达尔西利）上市，正在深刻地改变 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的治疗格局。

然而，随着 CDK4/6i 一线治疗方案的普及，临床上涌现了一些新的问题。各项临床试验显示，一线使用 CDK4/6i 后无进展生存期（PFS）约为 2 年，进展后需要更换新的治疗方案 [5]，后线使用 CDK4/6i 的效果也不理想 [6]；此外，CDK4/6i 后出现严重血液学毒性反应发生率较高，极大地影响了后线治疗的选择 [7]。

因此，针对 CDK4/6i 治疗后进展人群面临的需求，临床上应如何未雨绸缪、排兵布阵，也成为亟待解决的难题。

CDK4/6i 进展后，HR+/HER2- 晚期乳腺癌的 5 种治疗策略

CDK4/6i 治疗后出现进展通常与细胞周期介质的改变、致癌信号通路如 PI3K/AKT/mTOR 通路的激活有关 [2,3]。基于 CDK4/6i 治疗进展的机制，多个临床研究进行了 post-CDK4/6i 治疗策略的探索，但目前为止尚未有标准的治疗方案。目前临床上常见 post-CDK4/6i 治疗策略包括以下几种：

1）

更换另一种 CDK4/6i

传统治疗中，CDK4/6i 常与氟维司群或 AI 联用；治疗后出现进展时，二线更换另一种 CDK4/6i 药物是主要思路之一。MAINTAIN 研究探索了经 CDK4/6i 治疗进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者使用瑞波西利的疗效和安全性。结果显示，相比安慰剂联合内分泌治疗，瑞波西利联合内分泌治疗患者的中位无进展生存期（mPFS）得到了显著改善（5.2 个月 v.s. 2.7 个月）[8]。

《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023）》和《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2023 版）》（下称「ABCC 指南」）均推荐在 CDK4/6i 治疗失败后，首先使用另一种 CDK4/6i 药物联合内分泌治疗方案。

2）

更换内分泌治疗药物

针对 CDK4/6i 联合内分泌治疗的经典组合，更换内分泌治疗药物也是 CDK4/6i 进展后的一种治疗选择。PADA-1 III 期研究证实，对于一线接受哌柏西利联合 AI 治疗后出现 bESR1mut 升高的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，更换氟维司群联合哌柏西利方案可为患者带来 PFS 获益 [9]。

除了更换现有的内分泌治疗手段，新型内分泌治疗药物如靶向雌激素受体（ER）通路新药也是 CDK4/6i 进展后治疗的重要思路。EMERALD 试验研究了 SERD 新药艾拉司群单药治疗在 CDK4/6i 进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌人群中的效果 [10]。研究结果证实，与传统内分泌治疗（氟维司群或 AI）相比，患者接受艾拉司群治疗后 12 个月 PFS 率得到显著提升（9.4% v.s. 22.3%）。

3）

使用其他靶向药物

PI3K/AKT/mTOR 信号通路的激活是导致 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者使用 CDK4/6i 后疾病进展因素，阻滞该信号通路是进展后治疗的重要探索方向。SOLAR-1 试验表明，相比氟维司群联合安慰剂治疗，氟维司群联合特异性 PI3K 抑制剂阿培利司治疗可为 PIK3CA 突变人群（其中 6% 接受过 CDK4/6i 治疗）显著延长 mPFS（5.7 个月 v.s.11 个月）[11]。此外，依维莫司（mTOR 抑制剂）、西达本胺（HDAC 抑制剂）等也是指南推荐的靶向药物 [4]。

4）

化疗

化疗是 HR+/HER2- 晚期乳腺癌重要的治疗手段，也是 CDK4/6i 进展后的重要选择之一 [12]。ABCC 指南推荐，肿瘤进展迅速、有内脏转移、既往内分泌或 CDK4/6i 治疗无效的患者需及时更换为化疗。然而研究也显示 CDK4/6i 治疗进展后，既往传统化疗方案的 PFS 不超过 5 个月，且血液学毒性发生率很高 [13]。

尽管目前 post-CDK4/6i 的治疗探索仍在进行中，但对于这部分 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，仍期待疗效更好、毒性更低的治疗方案。因而，探寻新的治疗靶点、研发新的治疗药物成为 post-CDK4/6i 治疗新希望。

治疗曙光 ——SARM 类药物为 post-CDK4/6i 带来新希望

AR 在约 90% 的 ER+ 乳腺癌中存在表达 [14]，且 AR 与 ER 信号通路存在复杂的关联。因此，靶向 AR 的药物或许可能是 ER+ 乳腺癌经过 CDK4/6i 治疗进展后具有潜力的探索方向 [15]。

在众多靶向雄激素的药物中，选择性雄激素受体调节剂（SARM）由于其独特的作用原理备受关注。SARM 药物可以调节 AR 信号通路。一方面，激活的 AR 能够取代 ER，阻断 ER 和转录共激活因子（p300, SRC-3）、染色质的结合，从而下调由 ER 调节的细胞周期基因的转录；另一方面，SARM 类药物还可以通过激活 AR，上调 AR 靶基因（包括一些肿瘤抑制因子）的表达，来抑制 ER+ 乳腺癌的发生发展 [16]。

1）

Enobosarm II 期临床试验

G200802 II 期试验（NCT02463032）研究了 Enobosarm 治疗方案在不同 AR 表达人群中的疗效，结果显示 AR 高表达人群（AR≥40%）的临床获益率（CBR）和影像学无进展生存期（rPFS）都显著高于低表达人群（AR＜40%）[17]，且对于既往使用过多线治疗的患者，Enobosarm 治疗后的临床获益率（CBR）达 50%，客观缓解率（ORR）达 30%。

2）

国产药物 EG017 临床研究

国产口服 SARM EG017 是 Enobosarm 的前药，体内水解后以 Enobosarm 的形式起效。EG017 靶向 AR，激活 AR，从而干扰 ER 通路的信号转导、激活 AR 相关的抑癌基因表达、竞争 p300/SRC-3，从而起到抑制肿瘤的作用 [16]。

目前，一项开放性、单臂 I 期临床研究 GenSci100-102（CTR20223387）正在开展。研究针对 AR+/ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者 [18]，旨在评估 EG017 的安全性、最大耐受剂量及剂量限制性毒性。当前数据表明 EG017 总体安全性良好，所有不良反应均为 1 级，且不良反应发生与剂量无关。

小结

CDK4/6i 药物越来越受到乳腺癌治疗临床实践的青睐，如何克服随之而来的疾病进展难题也已成为乳腺癌治疗攻关的必经之路。然而，对于 CDK4/6i 进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的标准治疗方案仍需探索。相比其他疗法，靶向 AR 策略拥有良好的抗癌效果，可能成为颇有前景的治疗选择。

未来还需更多高质量的研究继续进行晚期乳腺癌治疗的探索，期待国产口服 SARM EG017 能够延续甚至超越现有类似药物，为乳腺癌患者治疗的临床实践提供更多疗效优秀安全可控的靶向 AR 内分泌治疗药物，为 CDK4/6i 后治疗再次添砖加瓦。

参考文献

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[2] Wander, S. A. et al. The genomic landscape of intrinsic and acquired resistance to cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Cancer Discov. 10, 1174–1193 (2020).

[3] Lloyd, M. R., Spring, L. M., Bardia, A. & Wander, S. A. Mechanisms of resistance to CDK4/6 blockade in advanced hormone receptor-positive, HER2-negative breast cancer and emerging therapeutic opportunities. Clin. Cancer Res. 28, 821–830 (2022).

[4] 黄香,金楠,殷咏梅. 晚期乳腺癌内分泌分层治疗策略：分层施治、靶向优先[J]. 中华医学杂志,2023,103(34)：2657-2661.

[5] Goetz MP. et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017 Nov 10;35(32):3638-3646.

[6] Leticia Varella,et Breast Cancer Research and Treatment volume 176, pages429–434 (2019)

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[8] Kalinsky, K. et al. Randomized phase II trial of endocrine therapy with or without ribociclib after progression on cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer: MAINTAIN trial. J. Clin. Oncol. 41, 4004–4013 (2023).

[9] Bidard FC, Hardy-Bessard AC, Dalenc F, et al. Switch to fulvestrant and palbociclib versus no switch in advanced breast cancer with rising ESR1 mutation during aromatase inhibitor and palbociclib therapy (PADA-1): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022;23(11):1367-1377.

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[13] Xi J, et al. Retrospective Analysis of Treatment Patterns and Effectiveness of Palbociclib and Subsequent Regimens in Metastatic Breast Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2019 Feb;17(2):141-147.

[14] Vera-Badillo FE, Templeton AJ, de Gouveia P, Diaz-Padilla I, Bedard PL, Al-Mubarak M, Seruga B, Tannock IF, Ocana A, Amir E. Androgen receptor expression and outcomes in early breast cancer: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2014 Jan;106(1):djt319.

[15] http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml

[16] Hickey, T. E. et al. The androgen receptor is a tumor suppressor in estrogen receptor-positive breast cancer. Nat. Med. 27, 310–320 (2021).

[17] Ji W, Shi Y, Wang X, et al. Combined Androgen receptor blockade overcomes the resistance of breast cancer cells to palbociclib. Int J Biol Sci. 2019;15(3):522-532.

[18] Palmieri, C. et al. Efficacy of enobosarm, a selective androgen receptor (AR) targeting agent, correlates with the degree of AR positivity in advanced AR+/estrogen receptor (ER)+ breast cancer in an international phase 2 clinical study. J. Clin. Oncol. 39, 1020–1020 (2021).

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