细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的新策略

小五

来源:觅健 2024-02-23 14:27:28

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关键词：帕博西尼内分泌治疗晚期

综述//细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的新策略--张军,赵崇如,刘万立,等.

原创本刊编辑部中华乳腺病杂志电子版 2024-02-23 11:00 重庆听全文

引文格式：

张军,赵崇如,刘万立,等.细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的新策略[J/CD].中华乳腺病杂志(电子版),2022,16(2):110-115.

DOI:10. 3877/ cma. j. issn. 1674-0807. 2022. 02. 008

作者单位:

518000广东省深圳市前海蛇口自贸区医院甲状腺乳腺外科1;510000广州,中山大学孙逸仙纪念医院乳腺外科2 （张军1　赵崇如1　刘万立1　刘强2）

通信作者:

刘强,Email:liuq77@sysu. edu. cn

【摘要】

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6是细胞进入S期的关键因子,在包括乳腺癌在内的多种类型肿瘤的生长中起着重要作用。随着CDK4/6抑制剂药物的问世,其联合内分泌治疗已逐步成为激素受体(HR)阳性、HER-2阴性的局部晚期以及转移性乳腺癌患者的标准一线治疗手段。近年来, CDK4/6 抑制剂的临床适应证在文献报道中不断扩展,笔者就CDK4/6信号通路失调的致癌机制及 CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗中的应用进行综述。

【关键词】

乳腺肿瘤;　治疗;　CDK4/6抑制剂

乳腺癌已成为全球女性发病率第一位的恶性肿瘤[1]。尽管早期乳腺癌患者的总体预后较好,但仍有30%~40%乳腺癌会进展为转移性乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC)[2]。随着乳腺癌治疗方法及药物的进步,患者的生存期显著延长。依照ER、PR、HER-2以及Ki67的表达情况,通常可分为luminalA型、luminalB 型、HER-2过表达型及三阴性乳腺癌(triplenegativebreast cancer,TNBC)4 种亚型[3],其中75%乳腺癌激素受体(hormone receptor,HR)阳性[4]。芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor,AI)曾是绝经后 HR 阳性、 HER-2 阴性的转移性乳腺癌的临床一线用药。但是随着细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6 抑制剂药物的出现,研究者发现CDK4/6抑制剂药物联合内分泌治疗能给这类患者带来更大的生存获益[5]。笔者总结了CDK4/6 信号通路失调的致癌机制及CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的应用,以期为同行提供参考。

一、CDK4/6 信号通路

细胞周期是真核细胞增殖和分裂扩增的必经之路:在此,细胞周期调控异常与肿瘤形成相关[8]。G1 期,细胞生长并可能进入S期,细胞核DNA在此阶段进行复制,细胞继续在G2 期生长,最后在M期姐妹染色单体分离并形成新的子细胞[6]。细胞周期在生物体内受到严密调控。CDK 属于蛋白质激酶家族,通过与细胞周期蛋白 (cyclin)结合调控细胞周期,CDK-cyclin 复合物可使特异性靶蛋白磷酸化以确保细胞周期的完成[7]。在肿瘤形成阶段, CDK调控细胞周期的启动、进行和终止,从而在细胞周期中发挥至关重要的作用。CDK功能失常多见于恶性肿瘤,因此,细胞周期调控异常与肿瘤形成相关[8]。

在多种CDK 中,CDK4/6 起着最为重要的作用[9]。G1 期存在细胞周期前进的检查点,在此细胞面临2个选择:继续完成细胞周期或进入非分裂G0 状态。CDK4/6调控着G1 期关键检查点,CDK4/6通过和cyclinD 结合,形成CDK4/6 cyclinD 复合物,诱导视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma, Rb)磷酸化,而磷酸化的Rb失去了与腺病毒E2启动子结合因子(E2promoter binding factor,E2F)相结合的能力,释放 E2F,从而启动细胞周期G1 至S期进程。CDK4/6-cyclinD1 复合物和E2F还可通过调节代谢酶和代谢调节因子作用于细胞代谢过程[6]。可以通过抑制CDK4/6来抑制肿瘤细胞增殖,因此,CDK4/6抑制剂是一个很有潜力的药物靶点。

二、CDK4/6 抑制剂在乳腺癌治疗中的应用现状

1. CDK4/6 抑制剂的研发

自20世纪90年代初CDK4/6通路被发现以来,CDK4/6 抑制剂一直是学者们研究的热点。目前,特异性CDK4/6抑制剂哌柏西利(palbociclib)、瑞博西林(ribociclib)和阿贝西利(abemaciclib)已应用于临床治疗。其中,palbociclib 是首个高度特异性的 CDK4/6 抑制剂,于 2015 年获得批准 (PD0332991)[10]。ribociclib 是口服 CDK4/6 选择性抑制剂 (LEE011)[11]。abemaciclib 是口服 CDK4/6 抑制剂,也是目前唯一允许作为单药治疗的 CDK4/6 抑制剂 (LY2835219)[12]。3 种 CDK4/6 抑制剂的不良反应略有不同。palbociclib 的不良反应主要为中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血及乏力[13]。ribociclib 除了血液学不良反应外,还可能会导致肝脏毒性,个别患者会出现特异性Q-T间期延长[14]。abemaciclib 由于广泛的抑制作用会产生多种不良反应,包括疲劳(剂量限制性不良反应)、消化道症状(如恶心、腹泻)、中性粒细胞减少、静脉血栓栓塞和肝损害等[15]。

2009 年,Finn 等[16]测定了palbociclib 对47 种已知分子亚型的人乳腺癌细胞系的应答效果,发现ER阳性乳腺癌细胞系对CDK4/6抑制剂的反应最敏感。3种CDK4/6抑制剂在HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌联合内分泌治疗的大型临床3期随机对照研究中都取得了一致的获益,即相比单药内分泌治疗,联合治疗显著延长了患者的无进展生存期 (progression-free survival,PFS)(表1~2)[2, 17-23]。基于上述研究结果,CDK4/6抑制剂已在多个国家获批用于HR阳性、 HER-2阴性晚期乳腺癌的临床治疗,国内外多个指南均已经将CDK4/6抑制剂联合方案纳入HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的最高级别推荐方案[24-27]。

2.CDK4/6抑制剂耐药及后续治疗

尽管CDK4/6抑制剂可以在很大程度上延长HR阳性、 HER-2阴性晚期乳腺癌患者的生存,但是仍无法根治晚期乳腺癌。研究者将CDK4/6抑制剂用于转移性乳腺癌患者的治疗后发现,Rb1基因突变是引起CDK4/6抑制剂耐药的重要因素[28]。另外,FAT1基因缺失也会通过Hippo途径增加 CDK6表达,进而降低对CDK4/6抑制剂的敏感性[29]。研究显示:编码cyclin E的CCNE1/2基因过表达[30]、Rb1的丢失、AP-1过表达以及MYC癌基因、TP53、PDK1和FGFR1等基因变异均可降低乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂的敏感性[30-34]。

对于既往CDK4/6抑制剂治疗进展的患者,目前临床上大多采用单用化疗或内分泌治疗或联合靶向治疗的方案,回顾性研究已证实两者疗效相似[35]。CDK4/6抑制剂对这类患者是否仍然有效是一个值得探讨的问题。来自美国6家癌症中心的研究数据显示:abemaciclib用于palbociclib治疗进展后的患者,耐受性良好且部分患者可能从CDK4/6抑制剂治疗中继续获益,中位PFS为5.3个月,中位OS为 17.2个月[36]。TRINITI-1试验研究了ribociclib联合依维莫司和依西美坦用于CDK4/6抑制剂治疗后进展的HR阳性、 HER-2 阴性晚期乳腺癌患者的情况,在第24周时95例疗效可评价的患者临床获益率(clinical benefit rate,CBR)为 41.1%(95%CI:31.1%~51.6%),符合主要终点[37]。BYLieve研究发现PI3K抑制剂alpelisib联合氟维司群用于 CDK4/6抑制剂联合AI治疗后进展的、PIK3CA基因突变、 HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者后,50.4%患者6个月未发生疾病进展,中位PFS为7.3个月[38]。另一项回顾性研究发现在既往接受过非甾体芳香化酶抑制剂(non steroidal aromatase inhibitor,NSAI)联合CDK4/6抑制剂或 NSAI单药治疗的乳腺癌患者再次接受依维莫司联合依西美坦治疗后,中位PFS分别为3.6个月和4.2个月,中位OS分别为15.6个月和11.3个月,既往暴露于CDK4/6抑制剂治疗不影响依维莫司联合依西美坦的治疗效果[39]。

三、CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的应用拓展

1.CDK4/6抑制剂治疗HR阳性、HER-2阴性早期乳腺癌

CDK4/6抑制剂在治疗晚期乳腺癌方面效果显著,其联合内分泌治疗已经成为HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的标准一线治疗手段,也是近年来HR阳性乳腺癌治疗领域的一大进展。为了降低HR阳性、HER-2阴性乳腺癌患者的病死率,减少复发,研究者尝试将此方案的适应证从晚期前移至早期的辅助治疗。但目前公布的3个研究(MonarchE研究、PALLAS研究和PENELOPE-B研究)所得出的结果各不同(表3)[13,40-41], 原因可能在于患者选择、治疗时长、治疗方案和依从性存在差异。另外,CDK4/6抑制剂在辅助治疗中的最佳用药时机、治疗时长和2年无侵袭性疾病生存期 (invasive disease-free survival,IDFS)获益是否带来OS的获益还有待进一步探讨。

在新辅助治疗领域,CDK4/6抑制剂的疗效尚不理想。2项对比palbociclib和ribociclib联合内分泌治疗与单药内分泌治疗的研究PALLET[42]和FELINE[43]结果显示,CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗组患者的Ki-67下调更为显著,但尚未观察到临床缓解方面的改善。CORALLEEN研究显示 ribociclib联合来曲唑与新辅助化疗用于luminal B型乳腺癌患者, 可降低复发风险,减轻不良反应[44]。另一项NeoPAL 研究在HR阳性、HER-2阴性的luminal B或luminal A型且腋窝淋巴结阳性的Ⅱ~Ⅲ期乳腺癌绝经后女性患者中比较来曲唑联合palbociclib组与单纯化疗组(5-氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛)的治疗效果,结果提示2组 pCR率分别为3.8%和5.9%,临床缓解率和保留乳房手术率相似,来曲唑联合palbociclib组安全性优于化疗组[45]。随后的生存分析结果显示:2组患者40个月PFS分别为86.7% 和87.2%,差异无统计学意义(P=0.98)[46]。尽管样本量较小,以上研究提示了免除新辅助化疗在部分乳腺癌患者中的可行性。

2.CDK4/6抑制剂在HER-2阳性乳腺癌的应用研究

一方面,在内分泌治疗的基础上使用CDK4/6抑制剂可以显著延长HR阳性、HER-2阴性乳腺癌患者的PFS。另一方面,HER-2和HR的促有丝分裂信号在细胞周期检查点聚集:HER-2/MAPK信号通路转导激活E2F转录因子,导致编码cyclin D1的CCND1基因转录;而活性ER α与叉头框蛋白A1(forkhead Box A1, FOXA1)通过雌二醇应答增强子增强CCND1转录,使cyclin D1表达协同增加[47-48]。因此,在 HER-2靶向治疗联合内分泌治疗的基础上使用CDK4/6抑制剂可能会进一步改善HR阳性、HER-2阳性乳腺癌患者的生存。

2015年7月进行的PATRICIA试验[49]是一项前瞻性、开放性、多中心2期临床研究,根据Simon两阶段设计将本研究分为2个队列:队列A包括15例ER阴性/HER-2阳性患者接受palbociclib + 曲妥珠单克隆抗体(trastuzumab)治疗;队列B包括56例ER阳性/HER-2阳性患者,被进一步随机分至队列B1(接受palbociclib + trastuzumab治疗)或队列B2(接受palbociclib + trastuzumab + letrozole治疗)。截止 2019年7月,队列B1、B2的6个月PFS率分别为42.9%和 46.4%,且联合用药安全性良好;研究对其中59例患者进行了PAM50分析,结果显示与非luminal型相比, luminal型乳腺癌患者的PFS更长(4.2个月比10.6个月, P=0.003), 39%患者疾病控制期长达12个月。monarcHER试验[50]是一个多中心、随机对照2期临床研究,既往至少采用过2种抗HER-2治疗方案且尚未使用过CDK4/6抑制剂及氟维司群的HR阳性、HER-2阳性乳腺癌患者被随机分配至曲妥珠单克隆抗体联合化疗组、曲妥珠单克隆抗体联合abemaciclib 组及曲妥珠单克隆抗体+abemaciclib+氟维司群三药联合治疗组;疗效分析结果显示,与曲妥珠单克隆抗体联合化疗组相比,三药联合治疗组患者PFS(8.3个月比5.7个月)和客观缓解率(overall response rate,ORR)(33% 比 14%)均得到显著改善。以上证据表明CDK4/6抑制剂、内分泌治疗和 HER-2靶向药物联合治疗在HR阳性、HER-2阳性乳腺癌中具有良好的应用前景。

3.CDK4/6抑制剂在TNBC中的应用研究

相较于其他亚型,TNBC极易发生远处转移,且患者预后较差[51]。Liu等[52]采用转录组芯片技术将TNBC分为4个亚型:免疫调节亚型(immunomodulatory subtype,IM)、腔内雄激素受体亚型(luminal androgen receptor subtype,LAR)、间充质样亚型(mesenchymal-like subtype,MES)和基底样及免疫抑制亚型(basal-like and immune suppressed subtype,BLIS), 体现了TNBC的分子异质性,强调了靶向治疗生物标志物的重要意义。Asghar等[53]用palbociclib处理了12个Rb基因野生型的TNBC细胞系,结果显示TNBC中的LAR亚型对 palbociclib高度敏感。研究表明,在TNBC中,palbociclib联合第二代雄激素受体(androgen receptor, AR)拮抗剂恩杂鲁胺(enzalutamide)提高了对AR/Rb双阳性TNBC细胞的抑制,促使G1 期停滞,而在其他TNBC细胞中无明显抑制作用[54]。在小鼠TNBC模型中,联合抑制CDK4/6和PI3Kα显著增加了TNBC细胞系的细胞凋亡、细胞周期停滞和肿瘤免疫原性,并产生了免疫原性细胞死亡[55]。在小鼠乳腺癌模型中可以观察到 CDK4/6抑制剂除了可以诱导肿瘤细胞周期停滞,还显著增强了机体的抗肿瘤免疫[56-57]。

四、结语

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR阳性、HER-2 阴性晚期乳腺癌的标准治疗方案,但仍有许多问题值得进一步研究。近期发表的一项临床研究显示,palbociclib、帕博利珠单克隆抗体和来曲唑联合治疗HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌患者的耐受性良好,且一线治疗的完全缓解率达 31%,中位PFS为25.2个月,是HR阳性、HER-2阴性晚期乳腺癌的潜在治疗方案[58]。目前,关于CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中治疗顺序的选择、早期辅助治疗、新辅助治疗以及HR阳性、HER-2阳性乳腺癌中的应用,都有进行中的大型3期研究(表4[59-64])。笔者期待这些研究结果可以带来更多高质量证据,从而改善乳腺癌患者的预后。

参考文献

详见本刊官方网站https://zhrxbzz.cma-cmc.com.cn/CN/1674-0807/home.shtml

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