腋窝淋巴结阳性Luminal A 型新辅助与辅助化疗的预后及影响因素分析

论著//腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者新辅助与辅助化疗的预后及影响因素分析--施杰,李云涛,高海燕
原创 中华乳腺病杂志 中华乳腺病杂志电子版 2024-01-04 09:58 重庆 5人听过
引文格式
施杰,李云涛,高海燕. 腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者新辅助与辅助化疗的预后及影响因素分析[J/ CD]. 中华乳腺病杂志(电子版),2023,17(6):353-361.
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基金项目
常州市卫健委重大科技资助项目(ZD202225)
作者单位
213000 江苏省常州市肿瘤医院乳腺外科1 ;050035 石家庄,河北医科大学第四医院乳腺中心2
通信作者
高海燕,Email: ghy13800317@ 163. Com
【摘要】目的 比较腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者接受新辅助化疗和辅助化疗的预后差异。方法 回顾性分析美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库(8. 4. 0. 1)数据库中2010 年1 月1 日至2012 年12 月31 日登记的具有完整随访资料的13 447 例腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者资料,其中新辅助化疗组(NAC)1 534 例,辅助化疗组(AC)11 913 例。采用1 ∶ 1 近邻匹配法行倾向评分匹配法(PSM)平衡混杂因素,共匹配到2 974 例腋窝淋巴结阳性Luminal A型乳腺癌患者,其中NAC 组和AC 组各1 487 例。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线,Log-rank 检验比较生存曲线。采用Cox 比例风险回归模型进行预后影响因素分析。结果 PSM 前2 组患者在诊断年龄、肿瘤分期、T 分期、N 分期、组织学分级、种族、婚姻状况和病理类型方面的差异均具有统计学意义(Z =-8. 877、-19. 168、-28. 034、-5. 807、-9. 575、χ2 =18. 205、14. 460、4. 600, P 均<0. 050),PSM 后NAC组和AC 组患者的临床病理特征比较,差异均无统计学意义(P 均>0. 050)。NAC 组和AC 组的5 年OS率分别为78. 9%和86. 5%,生存分析显示AC 组患者预后优于NAC 组患者(χ2 =34. 575, P<0. 001)。亚组分析显示2 组患者中N 分期越晚,预后越差(NAC 组: χ2 =96. 422, P<0. 001; AC 组: χ2 =47. 205, P<0. 001)。不同N 分期组中AC 组预后均优于NAC 组患者(N1 期: χ2 = 11. 585, P = 0. 001; N2 期: χ2 =13. 060, P<0. 001; N3 期: χ2 =12. 245, P<0. 001)。在N2 期中接受放射治疗的患者预后优于未接受放射治疗的患者 (χ2 = 12. 426, P<0. 001)。多因素Cox 比例风险回归模型分析显示相比新辅助化疗,辅助化疗能够改善患者预后(HR =0. 613, 95%CI: 0. 523~0. 719, P<0. 001),同时诊断年龄、种族、T 分期、N 分期、组织学分级均是患者的独立预后因素(>60 岁比<45 岁: HR = 1. 438, 95%CI: 1. 158~ 1. 785,P =0. 001; 黑种人比白种人: HR =1. 323, 95%CI: 1. 076~1. 627, P = 0. 008; 其他种族比白种人: HR =0. 474, 95%CI: 0. 339~0. 664, P<0. 001; T1 比T0: HR =0. 111, 95%CI: 0. 034~0. 360, P<0. 001; T2 比T0: HR =0. 183, 95%CI: 0. 058~ 0. 576, P = 0. 004; N3 比N1: HR = 2. 007, 95%CI: 1. 582~ 2. 547, P<0. 001; 3 级比1 级: HR =2. 296, 95%CI: 1. 640~3. 215, P<0. 001)。结论 腋窝淋巴结阳性Luminal A型乳腺癌患者辅助化疗优于新辅助化疗,但应考虑患者的复发风险因素,综合制定个体化治疗方案。
【关键词】乳腺肿瘤; 辅助化疗; 预后
  最新癌症统计数据显示,乳腺癌已占据全球女性恶性肿瘤发病率的首位,是引起女性癌症死亡的主要原因之一[1] 。乳腺癌是一种高度异质性的疾病[2] ,不同分子分型的乳腺癌治疗方式和预后差异巨大,其中Luminal A 型乳腺癌的预后较好[3-4] 。对于腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗已达成共识,研究发现Luminal 型乳腺癌患者接受新辅助治疗或辅助治疗的临床疗效相似[5- 6] 。而Luminal A 型乳腺癌患者对化疗多不敏感,新辅助化疗后pCR 率较低[7] ,故Luminal A 型乳腺癌患者多首选手术治疗而不是新辅助化疗。但腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者术后辅助化疗能改善预后[8] 。因此,对于腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者而言,是选择新辅助化疗还是术后辅助化疗目前尚无定论。本研究利用美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果( Surveillance,
Epidemiology,and Results database,SEER)数据库收集Luminal A 型乳腺癌患者数据,应用倾向性评分匹配法(propensity score matching,PSM)均衡组间混杂因素,分析新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)和辅助化疗(adjuvant chemotherapy,AC)2 组患者的临床病理特征和预后差异,以期为腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者的临床治疗提供参考。
资料与方法
一、一般资料
根据纳入及排除标准, 回顾性分析SEER(8.4.0.1)数据库中2010 年1 月1 日至2012 年12 月31 日登记的具有完整随访资料的13 447 例腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者资料。其中新辅助化疗组1 534 例(11. 4%),辅助化疗组11 913 例(88. 6%)。PSM 后共匹配到2 974 例腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者,其中新辅助化疗组1 487 例,辅助化疗组1 487 例。纳入标准:(1) 女性,病理诊断为乳腺癌,并接受手术治疗;(2)诊断年龄≥18 岁;(3)乳腺癌为第一原发癌;(4)病理诊断明确腋窝淋巴结阳性;(5)Luminal A 型乳腺癌;(6)接受术前新辅助化疗或术后辅助化疗;(7)完整的临床病理资料。排除标准:(1)Ⅳ期乳腺癌;(2)双侧乳腺癌;(3)随访信息不完整;(4)有其他系统恶性肿瘤病史;(5)既接受术前新辅助化疗又接受术后辅助化疗者。本研究是通过对美国SEER 数据库已有数据进行分析,不需要医学伦理委员会批准。
二、统计学方法
采用SPSS 26. 0 软件进行统计学分析。患者的诊断年龄、种族、婚姻状况、病理类型、原发灶位置、肿瘤分期、T 分期、N 分期、组织学分级、放射治疗、化疗等变量采用频数(百分比)表示,采用χ2 检验或非参数秩和检验比较2 组间差异。新辅助化疗和辅助化疗2 组患者纳入PSM,采用1 ∶ 1 近邻匹配法,卡钳值设为0. 02, 以控制混杂因素。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线,Log-rank 检验比较生存曲线。采用Cox 比例风险回归模型进行预后影响因素分析,变量赋值见表1。以P<0. 050 为差异具有统计学意义。
结  果
一、PSM 前后患者的基线特征
共纳入13 447 例腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者,中位年龄为54 岁(范围:19 ~93 岁),新辅助化疗组患者中位年龄为51 岁(范围:24 ~89 岁),辅助化疗组患者中位年龄为55 岁(范围:19~93 岁)。PSM 前2 组患者在诊断年龄、种族、婚姻状况、病理类型、肿瘤分期、T 分期、N 分期和组织学分级方面比较,差异均具有统计学意义,而诊断年份、原发灶位置和是否接受放射治疗方面比较,差异均无统计学意义(表2)。 新辅助化疗组中Ⅲ期、T4、N3 和组织学3 级所占比例分别为59. 8% (917/1 534)、17. 1%(262/1 534)、12. 9%(198/1 534)和43. 1% ( 661/1 534), 高于辅助化疗的35. 6%(4 236/11 913)、1. 9%(231/11 913)、9. 9%(1 180/11 913)和31. 9%(3 800/11 913)。 新辅助化疗组相较于辅助化疗组的诊断年龄更年轻、肿瘤分期更晚、组织学分级更高。采用1 ∶ 1 近邻匹配法(卡钳值=0. 02)进行PSM,共匹配到1 487 对(2 974 例)患者,显示新辅助化疗组和辅助化疗2 组患者的临床病理特征比较,差异均无统计学意义(表2)。
二、生存分析
PSM 后2 974 例患者中,死亡642 例,其中新辅助化疗组383 例,辅助化疗组259 例。采用Kaplan-Meier 法对腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌新辅助化疗组和辅助化疗组2 患者进行生存分析,新辅助化疗组5 年OS 率为78. 9%,辅助化疗组5 年OS 率为86. 5%。无论是否PSM,辅助化疗组患者的生存均优于新辅助化疗组患者( PSM 前: χ2 =218. 252, P<0. 001,图1a;PSM 后:χ2 = 34. 575, P<0. 001,图1b)。
三、PSM 后不同亚组预后分析
PSM 后新辅助化疗组和辅助化疗不同腋窝淋巴结分期亚组的预后比较均显示,腋窝淋巴结分期越晚预后越差(χ2 = 96. 422, P <0. 001,图2a; χ2 =47. 205, P<0. 001,图2b)。新辅助化疗组中3 个腋窝淋巴结分期亚组预后的两两比较,差异均有统计学意义(N1 比N2: χ2 =19. 728, P<0. 001; N1 比N3:χ2 = 96. 060, P <0. 001; N2 比N3:χ2 = 22. 187, P <0. 001)。辅助化疗组中3 个腋窝淋巴结分期亚组预后的两两比较,差异也均有统计学意义(N1 比N2:χ2 = 5. 891, P = 0. 015; N1 比N3:χ2 = 47. 978, P <0. 001; N2 比N3:χ2 =13. 457, P<0. 001)。
腋窝淋巴结阳性3 组分期中新辅助化疗和辅助化疗患者的预后比较,差异也均有统计学意义。无论腋窝阳性淋巴结分期如何,辅助化疗组预后均优于新辅助化疗组患者(N1:χ2 =11. 585, P =0. 001,图3a;N2: χ2 = 13. 060, P < 0. 001, 图3b; N3: χ2 =12. 245, P<0. 001,图3c)。
腋窝淋巴结阳性3 组分期中有无放射治疗患者的预后比较显示,N2 期接受放射治疗的乳腺癌患者预后优于未接受放射治疗的患者(χ2 = 12. 426, P<0. 001,图4b)。N1、N3 期患者有无放射治疗的预后差异虽无统计学意义(χ2 =1. 441, P =0. 230,图4a;χ2 =0. 881, P = 0. 348,图4c),但在N3 期中接受放射治疗患者中位OS 为90 个月,未放射治疗患者中位OS 为86 个月。
四、腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者的预后影响因素分析
单因素Cox 比例风险回归模型分析显示,化疗类型、诊断年龄、种族、婚姻状况、肿瘤分期、T 分期、N 分期、组织学分级均与患者的预后有关;将上述变量纳入多因素Cox 比例风险回归模型分析显示,化疗类型、诊断年龄、种族、T 分期、N 分期、组织学分级均是患者的独立预后因素(表3)。接受辅助化疗能够改善腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者预后( HR = 0. 613, 95% CI: 0. 523 ~ 0. 719, P <0. 001)。
讨  论
腋窝淋巴结阳性是新辅助化疗的主要适应证之一[6, 9] ,而术后腋窝淋巴结阳性也是可手术乳腺癌患者术后进行辅助化疗的重要依据[9-10] 。虽然Luminal A 型乳腺癌对化疗并不敏感,但局部晚期或考虑降期接受保留乳房手术的患者进行新辅助化疗仍是非常必要的治疗手段[7] 。对一些具有高危复发风险因素的Luminal A 型乳腺癌患者,如肿瘤较大、组织学分级较高、腋窝淋巴结阳性、肿瘤分期较晚等,术后辅助化疗能够改善其预后[11] 。本研究中腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者进行新辅助化疗同样具有更高的复发风险因素,如年轻占比较高(<60 岁者为71. 6%)、肿瘤分期较晚(Ⅲ期者占58. 5%)、T 分期较晚(≥T3 者占40. 0%)、组织学分级较高(≥3 级者占43. 0%)等,对这些具有高危复发风险因素的腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者,化疗仍是不可忽视的重要治疗手段。
在对不同分子分型的新辅助化疗和辅助化疗的疗效的研究中,Bagegni 等[12] 和Xia 等[13] 研究均发现三阴性乳腺癌患者的新辅助化疗预后较辅助化疗更差。Dabbagh 等[14] 研究显示三阴性乳腺癌患者进行新辅助化疗并没有显著改善DFS 和OS。Zheng等[15] 认为HER-2 阳性乳腺癌患者接受新辅助和辅助化疗疗效相当,但腋窝淋巴结转移状态是独立的预后因素。Barbieri 等[7] 研究显示新辅助化疗对于Luminal 型乳腺癌的优势仅在于提高保留乳房手术率,并没有显著改善此类患者的DFS 和OS。本研究发现Luminal A 型乳腺癌患者辅助化疗的预后相较于新辅助化疗更好(χ2 =34. 575, P<0. 001),可能是由于进行新辅助化疗的患者具有更高的复发风险,从而导致新辅助化疗的患者本身具有更差的预后。由于SEER 数据库中没有具体手术方式,所以笔者无法得知手术方式对预后的影响。
Johansson 等[16] 研究不同分子亚型在各年龄阶段的乳腺癌特异性生存率,发现诊断年龄和分子亚型是乳腺癌患者预后的独立因素,年轻女性HER-2阳性和三阴性乳腺癌多见,而老年女性更易罹患Luminal A 型乳腺癌。Luminal A 型乳腺癌患者中,与50~59 岁组患者相比,老年人的病死率高出2~5 倍(60 ~ 69 岁组:HR = 1. 07,95%CI:0. 81 ~ 1. 40;70~79 岁组:HR =2. 41,95%CI:1. 78~3. 27;80~89 岁组:HR =5. 00,95%CI:3. 56~7. 02)。本研究的多因素分析结果也发现诊断年龄是Luminal A 型乳腺癌的独立预后因素,且老年患者预后更差。可能由于老年人对化疗的耐受性更差,不良反应的发生率更高,与治疗相关的死亡率高于年轻患者,从而降低了化疗的获益[17] 。
Herr 等[18] 研究发现对于腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者,肿瘤大小和阳性淋巴结的数目是影响个体结局的重要因素。另一项研究也得出腋窝淋巴结状态是Luminal A 型乳腺癌最重要的独立预后预测指标之一,且腋窝淋巴结转移数目越多,预后风险越高,≥4 枚腋窝淋巴结阳性患者,尤其是≥10 枚以上者,应该接受化疗[19] 。本研究同样也得出T 分期和N 分期均是Luminal A 型乳腺癌的独立预后因素,且腋窝淋巴结分期越晚预后更差
(N2:HR = 1. 145,95% CI:0. 894 ~ 1. 465;N3:HR =2. 007,95%CI:1. 582~2. 547)。亚组分析显示无论腋窝淋巴结分期如何,均提示辅助化疗组的预后更好,可能由于新辅助化疗组患者整体恶性程度高于辅助化疗组患者,该结果有待今后的前瞻性随机研究提供更为可靠的数据支撑。
放射治疗可以有效降低腋窝淋巴结阳性患者的局部和区域复发率,保留乳房手术、肿瘤直径≥5 cm、N2 及以上腋窝淋巴结阳性患者是放射治疗的适应证[20] 。Guo 等[21] 研究发现术后放射治疗显著降低pT1~2N1M0 Luminal 型乳腺癌患者的局部和区域复发率(2. 8%比5. 3%,HR = 0. 45,95%CI:0. 29~0. 70,P<0. 001)。研究还发现,无论新辅助化疗后腋窝淋巴结状态如何,对行全乳切除的腋窝淋巴结阳性新辅助化疗后患者行术后放射治疗也能够改善预后(HR = 0. 795,95%CI:0. 712 ~ 0. 888,P <0. 001)[22] 。本研究中单因素分析显示放射治疗并非腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者的预后影响因素,但超过60%的患者均接受了放射治疗,并在进一步的数据分析得出淋巴结分期为N2 期中放射治疗组预后优于未放射治疗组患者( χ2 =12. 426, P<0. 001);N3 期中放射治疗患者中位OS为90 个月,未放射治疗患者中位OS 为86 个月,因此放射治疗对腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者的预后改善仍很重要。
本研究的局限性在于未纳入新辅助化疗后患者的pCR 的情况,有研究认为新辅助化疗后是否达到pCR 的2 组患者OS 差异无统计学意义,pCR 患者有更好的DFS,但其与辅助化疗的预后差异仍需进一步研究[23] 。因SEER 数据库未纳入内分泌治疗的相关信息,而内分泌治疗是影响Luminal A 型乳腺癌患者预后的重要因素,如有此类数据的分析会更好地解释本研究的结果。再者,本研究是回顾性分析SEER 数据库的研究,需进一步前瞻性、大样本、多中心研究提供更可靠的数据。
综上所述,化疗类型、诊断年龄、T 分期、N 分期、组织学分级是腋窝淋巴结阳性Luminal A 型乳腺癌患者预后的独立因素。诊断年龄越大、T 分期及N 分期越晚、组织学分级越高是患者预后的危险因素,而接受辅助化疗是患者预后的保护因素。
参考文献
详见本刊官方网站https://zhrxbzz.cma-cmc.com.cn/CN/1674-0807/home.shtml

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