叶松青教授：这个抗癌“新武器”，让乳腺癌复发转移不再可怕！

乳腺癌互助君

来源:觅健 2023-09-07 14:02:55

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关键词：化疗靶向治疗度伐利尤单抗三阴性乳腺癌曲妥珠单抗

本期专家

叶松青主任医师

福建省立医院肿瘤外科主任医师行政副主任

癌症患者对药物的需求：“希望它有好的疗效，同时又能降低副作用发生率。”

抗肿瘤药物的发展史正逐渐向着满足患者需求的目标前进，抗体偶联药物（ADC）的问世正是这种期待的体现。今年，新一代ADC代表药物T-DXd（又称DS-8201）相继在国内获批两项适应症，引起了许多乳腺癌患者的关注。

乳腺癌患者正处于一条怎样的道路上？对于刚确诊/复发转移的乳腺癌患者，ADC药物将会为她们带来哪些变化？

ADC药诞生记：

打破传统化疗与靶向治疗的局限性

1、ADC药：一举三得的好药

ADC药物由三个核心结构组成，单克隆抗体、连接子以及高效小分子细胞毒药物。我们可以将其理解为一列“魔法火车”，“火车头”即单克隆抗体，“铰链”为我们的连接子，“车厢”就是高效的细胞毒药物。“火车头”满载杀伤药物直奔肿瘤细胞表面，通过和肿瘤细胞表面的靶抗原结合，进入肿瘤细胞，并释放细胞毒药物，以精准杀伤肿瘤细胞，降低副作用。

图源：摄图网

不仅如此，新一代ADC药物的连接子具有可裂解性，能够旁杀周围的肿瘤细胞，无论这些细胞是否表达靶抗原或表达水平如何，这就是旁观者效应。此外，ADC药物还能够促发免疫效应，发挥更强和更广泛的抗肿瘤作用。

简单来说，ADC药物的本质是在靶向药中加入了化疗药来提高杀伤能力，在精准抗癌的同时，降低副作用，还能促发免疫效应，可谓是一举三得。

2、ADC药：国内乳腺癌获批3款

这么强大的药物，为什么没有早点问世？实际上，早在上世纪80年代，科学家们就开始研发ADC药物，但直到2000年，第一个用于急性髓性白血病治疗的ADC药物吉妥珠单抗才获得FDA批准。然而，由于毒副作用和生存获益不明显，该药于2010年被FDA勒令撤市。直到2017年，经过剂量调整和治疗方案优化，该药物才重新获批。

第一代ADC药物的上市经历了波折，也揭示了结构设计方面的局限性。第二代ADC药物T-DM1则是首个用于实体肿瘤治疗的HER2-ADC药物，于2013年获得FDA批准上市。

根据EMILIA研究的阳性结果，T-DM1成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的标准方案。然而，T-DM1在晚期胃癌二线治疗方面的研究结果不佳，主要原因是连接子不能裂解。

目前已获批的ADC药物

随着抗体制备技术的不断成熟，新一代ADC药物从各方面各细节都有了结构优化和升级。至今国际上研发的ADC药物有160多种，其中50多种终止了研发。正式获批于临床的也仅有15款药物，美国有13款，中国有5款ADC在国内获批，包括作用于乳腺癌的T-DM1、戈沙妥珠单抗及T-DXd，作用于急性髓性白血病的Adcetris，以及国产原研的RC48维迪西妥单抗。

小贴士

■ T-DM1：

【医保情况】已进医保。

【适应症】用于既往接受过紫衫烷类联合曲妥珠单抗的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。单药治疗既往接受过紫衫烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者，并且患者既往接受过针对局部晚期或转移性乳腺癌治疗或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后半年内出现疾病复发。

■ 戈沙妥珠单抗：

【医保情况】未进医保，但已进入2023国家医保目录初审。

【适应症】治疗既往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。

■ DS-8201：

【医保情况】未进医保，但已进入2023国家医保目录初审。

【适应症】单药治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者；单药治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1 或IHC 2 /ISH-）成人乳腺癌患者。

ADC药物改革记：重塑乳腺癌治疗格局

靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的重要方向，也就是我们前面说到的“火车头”。根据靶点是否可以驱动肿瘤的发生和发展，我们可以将靶抗原分为驱动基因靶点和非驱动基因靶点。

以HER2为例，它是目前最重要的实体瘤靶点，同时也是一个驱动基因，可以驱动多种类型肿瘤的发生和发展。

阅前须知

客观缓解率（ORR）

在治疗之后，肿瘤得到缩小达到30%甚至完全消失的患者的比例。ORR越高，意味着使用该疗法获得肿瘤退缩的患者更多，该疗法的疗效更好，可帮助判断短期治疗疗效。

无进展生存期（PFS）

从接受某种治疗开始，到肿瘤出现进展或死亡之间的时间。PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，该疗法的疗效更好。可帮助判断中期治疗疗效。

总生存期（OS）

从长期看治疗疗效，OS越长，意味着患者活得越久，疗效更好，这是迄今为止评价抗肿瘤药物疗效的最可靠和最重要指标。

HER2阳性乳腺癌：ADC药物什么时候用？

HER2阳性的乳腺癌治疗经历了单靶、双靶、TKI以及ADC药物时代，抗HER2靶向治疗取得了非常好的疗效，但如何进行抗HER2治疗耐药患者的后续治疗，仍然是一个不可忽视的难题。

在晚期乳腺癌患者一线治疗CLEOPATRA研究，曲帕双靶的中位PFS可达18.7个月，相比之下二线治疗疗效有限，进展后的PFS缩减至8-12个月。新一代ADC药物T-DXd的出现，突破了HER2阳性乳腺癌的生存瓶颈。

DB-01研究显示，在HER2阳性晚期乳腺癌既往中位治疗六线的患者中，T-DXd的ORR可达61.4%，mPFS为19.4个月。

在晚期二线的DB-03研究结果令人惊艳，T-DXd头对头对比T-DM1，中位PFS延长至对照组的将近4倍（HR=0.28）。基于DB-03的亮眼数据，2022年NCCN指南已将T-DXd列入HER2阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗推荐，T-DM1仅作为可选的方案。

图源：摄图网

相比之下，中国的抗HER2治疗开辟了独具特色的新模式。国产创新药物TKI药物吡咯替尼因其明确的疗效、安全性和可及性，在国内被广泛应用于二线治疗。

因此，结合当下中国的特色国情和临床需求，国内抗HER2治疗模式更倾向于先以曲妥珠单抗为基础进行治疗，在疾病进展后考虑使用TKI药物，而后才是ADC药物。

这一考虑也得到了循证医学的支持，在2022年CSCO BC年会中报道的一项研究中，针对TKI治疗失败后使用新一代的ADC药物，包括RC48、T-DXd等，相比T-DM1具有更好的疗效，可以显著降低57%复发风险。

而针对部分既往曲妥或曲帕经治的、合并脑转移的、帕妥不可及或不能耐受的患者，吡咯替尼或联合曲妥大小分子使用，也是一线治疗的一种选择。

HR±/HER2-乳腺癌：

ADC药物有什么用？

HER2低表达：
开拓全新治疗格局

在HER2低表达乳腺癌治疗领域，T-DXd作为代表性药物开拓了全新的治疗格局，新型ADC药物在不断拓宽、重构晚期乳腺癌靶向治疗的边界，甚至可能改变乳腺癌现有分子分型治疗的模式。

目前认为HER2低表达只是特定人群，而非乳腺癌独立亚型。在是T-DXd治疗HER2低表达转移性乳腺癌的首项Ⅲ期研究中，结果显示，无论是HR 还是全人群，与医生选择的治疗（TPC）相比，观察到的PFS几乎是两倍延长（9.9 vs 5.1个月），OS有意义地延长（23.4 vs 16.8个月）。探索性分析显示，HR阴性患者也同样有PFS和OS改善。

基于此，FDA加速批准了DS-8201用于HER2低表达的适应症，NCCN指南同步更新了相关推荐。

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而维迪西妥单抗作为国产原研ADC药物的代表，同样具有明确的跨膜旁杀作用，也可能给HER2低表达的乳腺癌患者带来获益。在C003研究中，针对平均治疗线数3线的患者，ORR将近40%，维迪西妥单抗中位的起效时间迅速，快速降低肿瘤负荷。目前首个针对国人的HER2低表达的Ⅲ期C012临床研究正在开展，期待研究的结果。

激素受体阳性/三阴性乳腺癌：
带来新的治疗方法

除HER2之外，驱动基因靶点还包括EGFR等，此外一些非驱动基因的靶点也是新的研究方向，如Trop-2、Nectin-4、Tissue factor、LIV1等，这些非致病特异性靶点为抗肿瘤治疗提供新的思路。

针对Trop-2靶点的ASCENT研究，去年ASCO进行了最终数据分析，对于转移性三阴性乳腺癌中位治疗3线的患者，持续的PFS和OS的改善，结果再次证实了戈沙妥珠单抗（SG)是既往接受过二线系统治疗(至少晚期一线)三阴性晚期乳腺癌首选的治疗方案。SG治疗首诊非TNBC，即HR或HER2阳转阴的患者疗效依然显著。

另外以Trop-2为靶点、DXd为载药的Dato-DXd（DS-1062）治疗晚期TNBC的I期研究TROPION-PanTumor01显示，TNBC人群ORR达34%，未使用过DXd载药ADC的TNBC人群ORR达52%。

III期TROPICS-02研究将SG用于接受过内分泌、CDK4/6抑制以及经历过至少2线但不超过4线化疗的HR /HER2- mBC患者，SG显示出具有统计学和临床意义的获益，可作为治疗选择有限的激素受体阳性HER2阴性晚期多线患者群体的潜在治疗。

小结

NCCN最新指南将SG作为TNBC以及HR BC的后线治疗推荐，当然对于HR /HER2 低表达人群，NCCN指南仍推荐优先考虑T-DXd。对于多线内分泌治疗±靶向治疗后疾病进展的HR /HER2阴性患者而言，除了化疗之外我们或许还可以应用T-DXd以及戈沙妥珠单抗进行治疗，而这些ADC类药物在ER /HER2-乳腺癌中的前线治疗应用也同样值得期待。

此外，HER3 Patritumab deruxtecan及LIV1靶点的ADC，也正在晚期乳腺癌治疗领域进行探索。总体而言，ADC类药物同样改变了HR±/HER2-乳腺癌的治疗格局。

ADC药物发展记：通往未来的5大步

（1）积极拓展靶点选择，需求差异化发展，是未来ADC药物研发的必经之路。

（2）克服ADC药物的耐药

尽管新一代ADC药物疗效已经足够好，耐药仍然是全球关注的热点。期待可以寻找一些生物标志物，以便于更好的指导ADC药物的用药顺序。

对于不同载药的ADC，两者之间作用机制不同，可避免交叉耐药。这也意味着未来我们有可能在使用一种ADC药物之后还可以替换另一种不同载药的ADC。这一理论在DB01研究中也得到了证实。

（3）ADC药物的联合治疗策略

ADC联合免疫治疗、联合不同靶向治疗（如联合PARP抑制剂，不同的DDR联合，联合抗血管生成）、联合内分泌治疗等将会成为新的研究方法，目前T-DXd联合新型TKI药物图卡替尼的临床研究也正在进行中。

（4）治疗线数前移,从晚期到早期

越来越多的ADC药物在向晚期一线、辅助强化、新辅助领域发起冲击，期待它们的研究数据公布。（有兴趣的觅友可以关注DB-05、DB-09、DB-11、NeoSTAR等研究。）