肺癌研究报告

　　肺癌治疗研究进展

　　低剂量螺旋CT筛查降低肺癌死亡率

　　在美国33个医学中心进行的美国国立肺癌筛查研究(NLST)结果于2011年8月发表在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)。这项研究被业界誉为“足以影响肺癌历史的为数不多的重要文献之一”。研究共纳入53454例高肺癌风险受试者(55~75 岁，当前或既往15 年内吸烟史，≥30 包/年)，1:1 随机分组接受连续3年每年1次低剂量CT扫描或者连续3年每年1次后前位胸部X线检查，对比2组受试者的肺癌死亡率。结果显示，与胸片比较，低剂量CT 将肺癌死亡率降低了20%(P =0.004)、任何原因死亡率降低了6.7%(P =0.02)。

　　吴教授解释，这一结果是多年来首次证实筛查可以降低肺癌死亡率，因此也值得被称为是“里程碑式的研究”。由此，美国国立综合癌症网络(NCCN)也在2012年v1 版《肺癌临床实践指南》中将低剂量CT纳入肺癌筛查的标准。

　　Crizotinib治疗ALK阳性NSCLC

　　Crizotinib治疗ALK阳性的NSCLC的意义在于这是第一项从药物的研发开始就明确靶点、并针对靶点设计的临床研究，因而大大加速了研究进程。因此，crizotinib上市也创造了肿瘤靶向药物研发的最短纪录。

　　LCMC发现半数以上NSCLC存在被检驱动癌基因突变

　　在2011 年的ASCO 年会上，Mark G.Kris教授代表由美国14个癌症中心组成的肺癌突变联盟(LCMC)报告的前瞻性研究结果显示，54%参试的晚期NSCLC(ⅢB/IV)患者的肿瘤被发现存在至少1种被检肿瘤驱动基因异常(被检癌基因包括：KRAS、EGFR、HER2、BRAF、PI3K、AKT1、MEK1、NRAS 突变以及ALK 重组和MET 扩增)。

　　由于这些致癌基因突变中的大部分已经有针对的靶向药物被批准用于肺癌或其他种类肿瘤的治疗，因而，受检患者也就有机会通过参与临床研究等方式，根据其肿瘤驱动基因的异常，个体化地选择靶向药物治疗。

　　培美曲塞同药维持治疗使晚期肺癌患者获益

　　在2011年ASCO年会上报道的PARA⁃MOUNT 研究纳入Ⅲ B/IV 期初治非鳞NSCLC，在接受4周期培美曲塞 铂类化疗后，病情为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或疾病稳定(SD)的患者随机接受培美曲塞单药维持治疗或安慰剂对照。结果显示，培美曲塞维持治疗组无进展生存(PFS)较对照组显著延长(6.9个月对5.59个月，P <0.00001)。

　　基于表观遗传学的肺癌治疗

　　科学家很早就认识到DNA甲基化在肿瘤发生发展中的作用，但是，针对DNA 甲基化的肿瘤治疗一直难以取得进展。而2011年发表在《癌症发现》(Cancer Discov)的一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验是第一次证实这一方法的可行性。研究使用氮胞苷(azacitidine，甲基化抑制剂)和entinostat(组蛋白去乙酰酶抑制剂)治疗难治转移性NSCLC。结果发现，患者对这2种药物组合耐受良好，受试患者的中位生存为6.4个月(95% CI：3.8~9.2)，部分受试患者的肿瘤对治疗有明显的反应。值得注意的是，研究者从一开始就采用了生物学标志物预测疗效。研究发现，检测治疗中靶基因(APC、RASSF1A、CDH13 和CKDN2a)血浆循环DNA 的启动子去甲基化程度，可以预测治疗疗效。

　　肺癌的免疫治疗

　　发表在《柳叶刀• 肿瘤学》(Lancetoncol)上的一项ⅡB 期临床研究，使用治疗性疫苗TG4010联合一线化疗治疗MUC1阳性晚期NSCLC。结果显示，在治疗前CD16 CD56 CD69 细胞比例正常的患者中，TG4010 联合化疗可获得更好的总生存(OS)和至进展时间(TTP)。

　　另一项名为INSPIRE 的Ⅲ期研究，则是针对同步或序贯放化疗后局部晚期的肺癌患者，评价BLP25脂质体疫苗的疗效，目前研究正在进行中。针对手术切除后的MAGE-A3( )患者的免疫治疗研究——MAGRIT试验，已完成入组，共纳入2270 例患者，预计2015 年会有初步结果公布。“免疫治疗若被进一步证实，未来我们可能会进一步关注如何调动机体的免疫功能来对抗肺癌。

　　高剂量放射治疗不优于传统剂量放射治疗

　　在2011 年第53 届美国放射肿瘤治疗学会(ASTRO)年会上报告的RTOG0617研究被业界称为“近30年来第一个探讨放射剂量的临床研究”。研究比较同步放化疗低剂量组(60 Gy)、同步放化疗高剂量组(74 Gy)、西妥昔单抗增敏同步放化疗低剂量组(60 Gy)以及西妥昔单抗增敏同步放化疗高剂量组(74 Gy)的疗效。结果发现，高剂量组疗效并不优于低剂量组(OS：20.7个月对21.7个月)。

　　EGFR突变的量效关系

　　2011年《临床肿瘤学杂志》发表了广东省人民医院周清的研究结果——EGFR 突变的丰度和EGFR抑制剂的疗效相关，高丰度突变肺癌患者使用吉非替尼治疗的中位无进展生存时间达11.3 个月，高于目前吉非替尼所有前瞻性临床研究中的无进展生存时间，低丰度的中位生存时间为6.9 个月，完全没有突变的患者，中位无进展生存时间只有2.1个月。

　　研究热点：肺癌的早期诊断分子标志物，

　　1 生存素(Survivin)

　　肺癌组织中Survivin基因的表达水平显著高于癌旁组织1和肺良性病变组织，Survivin mRNA在肺癌及转移癌中上调，表明基因转录翻译功能增强，然后通过抑制癌细胞凋亡，从而使癌细胞出现免疫逃逸，在肺癌发生发展中起重要作用

　　2 端粒酶(Telemerase)

　　对于端粒及端粒酶在肿瘤中的进一步研究主要应集中在以下几个方面：(1)端粒和端粒酶的高级结构及其结合蛋白的功能作用;(2)端粒和端粒酶的分子克隆及相关的分子激活调控机制;(3)寻找端粒酶的专一性抑制剂及其在抗肿瘤中的应用;(4)解决维持端粒的其他途径-选择性端粒延长途经(alternative lengthening of telomeres，ALT)干扰端粒酶抑制剂对肿瘤的治疗问题;(5)有人提出针对端粒的靶向治疗可能比针对端粒酶的靶向治疗更适合。这一系列的研究进展，也将为肺癌治疗及抗肺癌新药的开发提供新思路及良好的应用前景。

　　3 血管内皮生长因子(VEGF)

　　VEGF是目前已知的作用最强的促血管生成因子，能刺激肿瘤新生血管内皮细胞增殖，促进微小静脉通透性的增加，诱导血管形成。有研究表明VEGF在NSCLC中的阳性率与患者的年龄、性别、病理组织学之间无关，而与TNM分期及分化程度有关，分期越晚、分化程度越低其阳性率越高。VEGF参与肺癌浸润与转移机制可能是通过促血管生成及通过旁分泌、自分泌[7]，故VEGF及其受体(VEGFR)被认为是最有前途的抗肿瘤血管生成靶点，为抗VEGF治疗提供了理论依据。Bevacizumab(一种人源化抗VEGF单克隆抗体)，在临床试验中所取得的可喜疗效说明抗VEGF治疗具有良好的应用前景。

　　4 缺氧诱导因子1α(HIF1α)

　　HIFl是近年发现的一种转录因子，由α和β两个亚单位组成，其中HIF1α是决定HIF1活性的缺氧调控亚基，组织处于缺氧状态时它发挥转录和基因调控作用，HIF1α的下游基因有40多种，其中，VEGF、TGFβ等对肿瘤的生长起促进作用。HIF1α和VEGF、MVD表达之间均存在一定的正相关关系，即与肿瘤血管生成有着密切关系。研究表明，在乏氧调节VEGF的信号传导途径中，HIF1α起中枢纽带作用，肿瘤细胞快速生长所造成的缺氧环境可诱导HIF1α的表达，而HIF1α又可调节其下游基因VEGF基因的表达而促进血管形成和肿瘤的生长。

　　5 Survivin、Telemerase、VEGF、COX2和HIF1α的相关性

　　实验证明用高转移肺癌细胞系试验显示出COX2表达与肿瘤侵袭、转移的能力正相关，其抑制物可减少转移。高表达COX2的NSCLC更表现抗凋亡特性，同时往往有恒定表达的Survivin。利用基因或药物抑制COX2的活性，癌细胞抗凋亡的活性及Survivin的表达量也随之下降。COX2催化产生前列腺素E，可刺激VEGF的产生，进而促进肿瘤血管生成。选择性的COX2抑制剂能降低肺癌组织的COX2表达而诱导凋亡，降低VEGF蛋白表达水平，阻碍肿瘤的血管形成和生长，抑制瘤体的增长。NSCLC肿瘤微环境中瘤细胞和间质细胞中COX2的表达对于上调VEGF的表达及肿瘤血管生成，具有重要作用。VEGF还促进NSCLC的肿瘤细胞的Survivin表达。NSCLC组织中Survivin、COX2与VEGF的阳性率互呈正相关，三者协调一致地表达。从抗调亡及血管生成两条途径的分子机制来，Survivin、VEGF均处于作用点的下游。