Snoopy家的痊愈贴

  明天就踏入2020年5月份了，距吾父确诊已满五年，而他仍然在不依赖药物的前提下持续保持着完全缓解状态，这意味着以下两个字：痊愈。我想用我们的实际经历告诉大家，4B期肺癌仍然可以逆转，实现痊愈。

  吾父之痊愈，乃真正意义上之痊愈。因自2016年4月份以来，他就已经彻底停药，没再使用过任何抗癌药物。摆脱了药物的依赖，自然也就免于耐药的风险。这种意义的痊愈，与药物等手段维持治疗下，保持5年CR有着截然不同的画风。

  首先，我想回顾一下我们使用双免疫的整个过程：2015年10月3日使用了KY双免疫。10月10日，拍了一次X光，结果显示，右下肺原发病灶大幅度进展，形成一个3.6*7CM的致密影（用药前，CT报告显示主病灶只有2.7*2.5CM）。但是，敏感标志物CA199大幅度降低。10月26日，再次进行X光胸片检查，结果发现，原发病灶位置，在16天前3.6*7CM的致密影，完全吸收。前后16天，鸡蛋大小的原发病灶就消失了。后来，继续注射了5针K药后，彻底停药。双免疫起效的整个过程，如同暴风骤雨，从10月3日使用，到10月26日病灶部位的致密影消失，前后只用了23天的时间。整个过程，可谓惊心动魄。

  我前前后后在觅健发表过将近100个帖子，如果新加入的病友，对我家的治疗经历好奇，可以翻看我以往的帖子，我在这里就不再叙述。我今天想以问与答的形式，把一些重要的信息传递给大家：

第一，我们为什么能痊愈？

  我们是通过双免疫（KY）联用，引发免疫微环境重构，而实现的痊愈。

第二，免疫治疗的理论依据是什么？

  癌细胞在每个人体内都存在，但为什么一部分人体内的癌细胞会失控，并最终形成癌症呢？主要是因为其进化出了以下两种能力，第一种能力，就是让免疫杀伤细胞看不见我。第二种能力，就是你即便能发现我，也没办法杀死我。对应地，从用药的角度来看，CTLA4剥夺的是其第一个能力，PD1剥夺的是其第二个能力。也就是说，CTLA4的作用是让免疫系统能够持续地发现癌细胞，PD1是让免疫系统可以杀死癌细胞。所以，CTLA4是呈递作用，PD1是杀伤作用，而化疗药物，则是激发释放抗原作用。整个完整的链条就是“释放、呈递、杀伤”。免疫治疗起效的关键在于这个链条可以顺利地，完整地，可持续地carry out。这是一个整体性过程，不能割裂开来看。

第三，什么是免疫微环境？

  所谓的“免疫微环境”，本质上是一种平衡。是什么东西的平衡呢？是免疫调节信号的平衡。对癌症病人来说，这种平衡，是导致正常的免疫功能在肿瘤部位失去作用的平衡。所以，这是一种“坏”的平衡。免疫药物的使用，会对这个原有的坏平衡产生一个扰动。当这个坏平衡中的PD1信号通道的成分足够地多时，这个平衡会出现局部坍塌，从而恢复在这个局部的免疫能力，实现抗癌，这是单免疫的作用原理。但是，如果这个平衡没有彻底坍塌，那么假以时日，就会进化出新的信号通道（TIM3,CD40之类）来平衡掉PD1信号带来的扰动。这样，就表现为耐药。双免疫方案中的Y，能拆除CTLA4通道对免疫正循环的天然抑制，从而放大了PD1的效果，能更大概率地带来免疫微环境原有坏平衡的坍塌，这就是双免疫的真正意义。而单免疫使用中出现的的“拖尾效应”，根源在于免疫微环境要进化出平衡PD1扰动需要一定的时间，而这所需的时间，就是拖尾效应所能持续的时间。但可以肯定的是，必然会完成这样的进化，只是时间长短各人不同而已。而我父亲，就是通过KY双免疫带来的免疫微环境重构，实现了痊愈，这与单免疫拖尾效应带来的维持有着本质的区别，因为单免疫仅仅带来了扰动，而没有实现重构。

第四，双免疫在真实的肿瘤微环境中是如何起效的，其理论模型是怎样的？

  首先是免疫逃逸机制的问题。目前看来，PD1是已知的最大概率免疫逃逸机制，但也仅仅涵盖了20%左右的癌症人群（算上部分表达的，我认为有35%左右应该是可以获益的）。新的逃逸通道在不断地探索和补充（如singlec15）。其次，PD1仅仅是免疫杀伤链条中的“杀伤”环节，如果“释放”，“呈递”环节不给力，那其效果也终将由系统中的“短板”来决定。其中最关键的，是“呈递”环节。相对于杀伤环节中的主角是T细胞，呈递环节中的主角就是树突状细胞（简称DC细胞）。而DC细胞与T细胞之间的“调节信号”互动，是其中的关键。其中，DC细胞表达的是白介素12，而T细胞表达的是干扰素-γ。只有当DC细胞表达白介素12时，免疫治疗才会发挥作用。也就是说，DC细胞通过表达白介素12，激活了杀伤性T细胞抗肿瘤活性。绝大多数的免疫治疗无效，原因都在于T细胞没有得到DC细胞的这个授权。那么DC细胞在什么情况下才会大量表达白介素12呢？答案在于T细胞在解除免疫刹车（使用了PD1抑制剂后）所表达的干扰素-γ，这种信号能刺激DC细胞表达大量的白介素12。而白介素12又进一步授权T细胞进行免疫杀伤，进一步的杀伤又会让T细胞进一步表达干扰素-γ。。。。。。。就这样形成了一个相互促进的正向循环。在正常情况下，这个循环还会受到其它一些免疫调节信号的抑制，所以不至于演变成为“风暴”。但是，CTLA4抑制剂的加入，则有可能打破这个平衡。CTLA4，表达在T细胞表面，在上述正循环不断强化，达到某个临界值的时候，它就会与DC细胞表面的B7蛋白质结合，T细胞的活性被抑制，正循环被控制在某个程度以内。而如果在使用PD1抑制剂的同时，使用了CTLA4抑制剂，这个正循环将有可能一直循环下去，进而引发细胞因子风暴，而这就是当年发生在我父亲体内的过程。这个失控的正循环，相当危险，有可能像我父亲那样，以细胞因子风暴导致中风，建立起新的信号平衡而告终，也可能一直持续，以病人的生命为最终代价。以上就是双免疫药物在肿瘤微环境中的起效模型。这个模型，是在实验环境中，屏蔽了其它信号通道的干扰后，研究得出的结果。就好比创造了一个真空实验环境，证实了羽毛和铁球下落的加速度是一样的。但是，在实际的免疫微环境中，很多的免疫调节信号相互交错，达到平衡（好比空气阻力）。T细胞表达出高度的干扰素-γ后，同时激活了其它信号通道，如CD40和TIM3，这些信号通道的激活，会抑制DC细胞表达白介素12，从而最终影响T细胞杀伤肿瘤细胞。如果这个过程发生在使用PD1抑制剂的使用初期，那临床上的表现就是免疫治疗无应答。如果这个过程，发生在多次使用PD1抑制剂之后，那临床上的表现就是耐药了。但是，本质上，是一个过程。

第五，PD1耐药的机制是什么，可以如何应对？

  PD1长期使用后产生的耐药，其形成机制很复杂。主要由以下三种原因导致：1、免疫逃逸机制发生了改变（如PD1到singlec15的转变）；2、免疫微环境进化出了干扰信号（如CD40，TIM3等等）；3、逃逸机制和干扰信号同时都出了问题。以上这些可能性，所带来的排列组合数量，不少于一个双色球三等奖。所以，耐药后单单指望一个TIM3或者CD40就能带来很高的复敏率是不现实的。所以最好的策略，还是让耐药不要出现（一开始就联合Y，谋求彻底重构的机会，尤其是对于高PDL1表达和高TMB的病人），或者尽量拖延耐药的到来（拉长用药间隔）。如果一旦耐药，就只能化疗去间隔，同时对新出现的寡转移进行放疗，因为真正的耐药精准治疗，还远远未到来。

第六，单免疫药物治疗起效后，能否拉长用药间隔？如何操作？

  可不可以拉长用药间隔是一个综合性的问题，在确保安全的前提下可以。如何确保安全，就是要有一套方案，去评估拉长后效果仍然能保持，否则就得不偿失。具体来说，我父亲当年拉长的依据，就是敏感标志物保持恒定速度下降，而不论用药与否。在这个基础上，我每次注射都比上一次拉长一周，直到间隔为8周后停药。那为什么通过标志物来判断呢？那是因为在整个病程中，它都表现出极强的跟随性。所以，怎样拉长，怎样停药，是个技术活，需要全程去观察和分析的。并不是拍脑袋说可以就可以。

第七，在单PD1药物无效或者耐药的情形下，联用Y药能让PD1起效吗？

  要回答这个问题，就要从Y药（CTLA4抑制剂）的起效原理说起。在抗原递呈过程中，当T细胞的CTLA-4抗原与DC细胞的B7蛋白质结合时，T细胞的活性就会被抑制，干扰素伽玛的释放就会调低，从而调低DC细胞与T细胞之间的信号互动，T细胞攻击癌细胞的激烈程度，被控制在一个可以接受的范围之内。所以，CTLA4信号通道，其实是人体的一种免疫保护机制。这就好比一道紧箍咒，将DC细胞与T细胞的正循环牢牢地控制住。如果单药（PD1）无效，是因为CTLA4通道的原因，那么联用Y药，就是有意义的。反之，如果单药无效并不是因为这个，而是因为其它原因（如逃逸通道根本就不是PD1，或者干扰通道是CD40），那使用Y，就毫无意义。那么问题来了，如何判断是什么原因导致单药无效呢？如果耐药是发生在多次使用PD1单药之后，那就说明，在患者体内，正循环是曾经出现过的，但被CTLA4这道紧箍咒控制在一个合理的范围内。但时间长了，其它一些信号通道变得活跃起来，正循环逐渐缩小，小到够不着CTLA4给它设定的边界，这时使用Y药，拆除这个边界，是没有意义的，因为这个边界根本就够不着。所以，对于这种获得性耐药的情况，联用Y药，是无效的。但如果是PD1原发性耐药，那情况就不同了，这种情况下，耐药可能是因为CD40,TIM3等干扰通道，也有可能是因为CTLA4这样的限制性通道。当是后者的情况下，联合Y药，就有可能令到原本无效的PD1起效。简单地说，PD1获得性耐药，Y药无意义；原发性耐药，值得一试。

第八，如何看待各种治疗手段与免疫的联合之化疗篇

  目前的化疗联合免疫的主流方案，是标准剂量双药化疗联合免疫治疗。下面我尝试梳理一下可能出现的情况：第一种可能，免疫治疗起效，在双药化疗的加持下，敏感标志物和肿瘤大小迅速好转，而且得益于免疫药物的拖尾效应，这种情况下，即便逐步停用化疗药物，也能维持较长时间；第二种情况，免疫药物没起效，但在化疗药物的控制下，标志物和肿瘤大小还是有所好转，但是，因为这是化疗导致的好转，所以坚持的时间不会很长，在几次联用过后，就会反弹；第三种情况，免疫治疗不但没有效果，还带来了超进展，那么，即便在化疗药物的控制下，最多也只能保持稳定，甚至还缓慢进展。但是，随着化疗药物的耐受失效，免疫药物的超进展逐步显现，在数次用药后，进展迅速加快。而且由于病人内耗严重，病人体质会迅速恶化。这个情况，就是最糟糕的。综上所述，免疫药物联用标准剂量的双药化疗，在疗效判断上，有很强的迷惑性，稍有不慎，病人没有回头路。所以，在以前的帖子中，我就提出过一采用低剂量铂剂化疗联合免疫的方法，这样的话，免疫和化疗药物之间的君臣地位清晰，能迅速看清免疫药物的效果，有问题，一早暴露，变更方案。

第九，如何看待各种治疗手段与免疫的联合之放疗篇

  免疫联合放疗也是有的，但要看部位。肺部不建议，因为有免疫性肺炎叠加放射性肺炎的风险。不过风险大，获益也大，如我所知道的某位病人，肺部速锋刀是重新激发了K药的活力的。相对而言，脑部和淋巴的免疫协同放疗风险会可控很多。但在使用时机上，脑部通常在免疫治疗开始前用，这样能加强免疫药物对脑部病灶的效果。而淋巴结的放疗，则相反，通常在免疫治疗已经使用一段时间，并濒临耐药时，对肿大的局部淋巴结放疗，帮助免疫药物复敏。

第十，高TMB的病人使用免疫治疗时面对什么机遇与挑战？

  高TMB通常都是共突变比较多的。一旦共突变多了，靶向药的效果就打折扣。要么效果不好，要么容易耐药。高TMB的病人，采用单药免疫治疗的话，可能会带来更高的Orr，但不会带来PFS和OS的延长。高TMB病人通过双免疫方案达到免疫微环境重构的可能性比低TMB病人更大，从而将Orr上的优势转换成PFS和OS上的获益。

第十一，双免疫治疗后，除了肿瘤标志物之外，还有没有相关的血液指标可以监测其疗效？

  首先，在药物的作用下，自身免疫性应激性炎症会令到C反应蛋白上升。如果免疫反应能够进一步深入，那么炎性因子会持续释放到血液中，并引起D二聚体上升（升高数倍到数十倍），这时，免疫微环境会进行抵抗（如触及到CTLA4通道的限制），免疫达到一个平衡。免疫也会从“反应”转变成“效果”，但是，由于存在限制，所以免疫治疗会表现为PR，进入相持状态，直到进化出新的通道，把免疫效果进一步限制，表现为耐药。但是，如果CTLA4通道一开始就被同步拆除了（使用了Y药），那免疫微环境就会彻底崩溃，表现为D二聚体飙升（数百倍到一千倍以上），这样的D二聚体数值，标志着原本的免疫微环境彻底崩溃，免疫完全起效，达到CR。

第十二，在真实世界中，双免疫带来CR甚至痊愈的可能性有多大？

  在真实世界中，双免疫带来的痊愈，概率约为0.5%。推算过程如下：在227临床试验中，双免疫在PDL1高表达的人群中，CR率是5.8%。这5.8%的病人，大多数都能坚持很长时间的，按照WEST教授的推断，75%能达到5年以上，那么双免疫在PDL1高表达人群中痊愈率就是4.35%。根据经验值，PDL高表达的人，不会超过10%。所以，双免疫在一般人群中能带来的痊愈率，大约为0.435%，也就是，在0.5%以下。在真实的肿瘤微环境中，逃逸通道不止有PD1，还有singlec15等。限制通道也不止有CTLA4，还有TIM3,CD40等。正是由于排列组合的多样性，导致目前的PD1合并CTLA4的双免疫起效率其实并不高。不过，我觉得，其实每个人都有属于自己的0.5%，就看你能不能找到它了。

第十三，关于免疫治疗相关的经验介绍。

  为大家带来以下八点实战经验：经验一：患者用免疫治疗后，头发迅速变黑，提示免疫治疗效果好；经验二：T790M突变的，免疫治疗效果不好。所以有T790突变的病人可以通过吃9291，将体内的T790突变耗竭后再使用免疫治疗；经验三：有EGFR突变，但靶向药迅速耐药（三个月以内）的，免疫治疗效果好；经验四：克唑替尼和9291和PD1不能联合用，毒副作用大；经验五：KRAS免疫效果好，但仍需要区分STK11亚型（即该亚型免疫效果不好）；经验六：有器官移植史病人不适合免疫治疗，如果确实想尝试，应该选择PDL1抑制剂；经验七：有超进展基因但PDL1高表达的病人怎么办？联合化疗或者阿帕替尼是可能的出路；经验八：免疫治疗的副作用中，较为严重的当属免疫性心肌炎，遇上免疫性心肌炎怎么办？首先要知道提示免疫性心肌炎的指标是肌钙蛋白。另外，在症状上，眼睑下垂可能是免疫性心肌炎早期症状。免疫性心肌炎除了可以采用常规的激素控制外，还可以采用CTLA4激动剂。

  以上关于病情之讨论，不构成对患者、医疗届相关人士的建议和意见，并非针对患者所提出诊疗方案和医疗建议，仅作为交流观点之用。具体诊断结论和诊疗方案以主治医生的结论为准。为了方便大家理解，还准备了一些图表，在这里要向为此付出了心血的scarlatt和黑丝键盘致谢，感谢你们的付出。下图中第一张是我的手绘，画简而意深，大家可以好好推敲一把。