非小细胞肺癌三线及四线治疗概述

【导读】尽管一线及二线的治疗要优于最佳支持治疗这个结论已被充分证明，但三线以上的治疗选择目前仍存在争议。本文正是全面总结了这些治疗方式的概况……

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗由于针对患者量体裁衣靶向治疗选择的出现，以及根据疾病临床特征和病理特征进行个体化治疗策略的使用，大大提高了有效性。在非鳞癌的非小细胞肺癌中，一些著名药物，如培美曲塞以及贝伐单抗等等，都大大增加了一线治疗的生存率。

培美曲塞和厄洛替尼的维持治疗也大大增加了进展期疾病的无进展生存。在二线治疗当中，培美曲塞相对于多西他赛而言可以大大提高非鳞癌非小细胞肺癌的生存，同时厄洛替尼在从未接受过 EGF 受体抑制剂的患者中，有效率要高于最佳支持治疗。

尽管一线及二线的治疗要优于最佳支持治疗这个结论已被充分证明，但三线以上的治疗选择目前仍存在争议。本文正是全面总结了这些治疗方式的概况。

一、化疗药物

三线化疗的临床经验一般是由一些单中心小样本的研究呈现的，而这些研究大多的特点是，患者尽管既往接受了很多种类的治疗，但是仍然有着较好的身体状况。几项研究都是针对这样的病人进行含铂方案或者不含铂方案的化疗，而另外一些研究试图探索单药化疗在三线治疗中的意义。

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在升级治疗当中，化疗展现出一般有效的结果，然而，多药方案以及单药方案的化疗都受到不良反应高发的限制。最重要的预后因素是患者的 PS 评分，目前没有发现任何临床或者生物因子可以用来识别哪些患者更能从化疗中获益。

二、靶向治疗

我们根据它们自身的生物学机制而将靶向治疗分为4个组：EGFR抑制剂、VEGFR 抑制剂、多靶点抑制剂以及其他治疗。

1、EGFR抑制剂

目前对于非小细胞肺癌三线及四线治疗研究最广泛的靶向治疗就是 EGFR 抑制剂：如吉非替尼，厄洛替尼，西妥昔单抗以及阿尔法替尼等等

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总体来说，这些在升级治疗中有意义的试验结果说明，EGFR 的作用一般，但是如果考虑了临床因素（不吸烟、女性），组织类型（腺癌）和生物学特性（EGFR 突变状态）等因素的情况下，这个治疗可能在进行患者选择之后是十分有效的，因为可以判断哪些患者更能从中获益。副作用是可控的，因为仅仅只是皮疹或者腹泻等等。

2、VEGFR抑制剂

目前有几种血管生成抑制剂正在非小细胞肺癌中进行研究。Leighl 等开展了一项临床试验，来验证阿伯西普在 99 例接受过多线治疗的非鳞癌非小细胞肺癌患者中的效果，这些患者都表现出对铂类以及厄洛替尼的耐药性。阿伯西普是一个重组融合蛋白，是已知的可以阻断 VEGF-A 活性的蛋白，从而随后抑制血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。

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在升级治疗当中，VEGFR 抑制剂可能并不像想象中的那样可以与解救治疗一样有效，无论是采用单抗的形式或者与其他靶向药物连用不仅如此，这些类型的治疗也增加了不良反应，即使他们仅仅在少部分的患者中出现，不过一样有着出现严重不良事件的风险。

3、多靶点抑制剂

贝沙罗汀是一种合成的选择性维甲酸受体调节剂，可以调节许多细胞内的过程，包括凋亡等。在 Govindan 教授等的试验当中，之前采用至少两种系统性治疗（包括含铂方案以及紫杉烷），以及 PS 评分为 0-2 分的患者接受了口服的贝沙罗汀联合左旋甲状素以及一种降脂药的治疗。多靶点抑制剂在非小细胞肺癌的升级治疗中似乎效果不佳，而且有着较严重的不良反应。

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4、其他治疗

其他的进展期非小细胞肺癌的靶向治疗并不十分有效，除了克唑替尼，克唑替尼可能使存在 EML4-ALK 基因重排的患者发生显著的临床缓解。

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三、免疫治疗

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总的来说，很有可能在不远的未来，病理报告不仅仅会提供肺癌的组织类型，也会提供一系列分子标志物，使得临床医生对患者进行分组，可以预测患者的预后，并且选择最有效的靶向治疗方式。

讨论和总结

近期非小细胞肺癌的革命性治疗大大提高了患者的生存以及生活质量，使得患者更有信心，以及有着更好的身体状况来接受进一步的治疗。但在这种情况下，获得疾病控制以及缓解的治疗仍然很悠闲，而且 Massrelli 教授等报告说，治疗的客观缓解率会随着逐线的治疗而显著的效果。

与此类似的是，三线的 EGFR 抑制剂的治疗也在非选择性的非小细胞肺癌患者中表现出效果的受限。肿瘤生物学的快速进展，在之前多种治疗之下患者身体情况的不断恶化都使得患者逐渐丧失了接受进一步治疗的信心和愿望，这可能是导致治疗相关死亡随着升级治疗不断增加的原因。所有这些因素在进行升级治疗的时候都应当考虑到。

在临床实践当中，首次采用 EGFR 抑制剂的靶向治疗是最好的治疗选择。局部控制率可以作为最好的预测生存的方式，尽管在没有阳性预测因子进行患者选择的情况下，这种靶向治疗仅仅只能获得统计学上的生存获益。在这方面，最有意义的就是通过影像学动态观察患者的病变情况，力争在早期就发现耐药的情况，从而尽快终止治疗，以避免出现不必要的不良反应。

在有 EGFR 突变激活的患者中，如果已经采用 EGFR 抑制剂进行了很长时间的治疗，那么在出现 T790M 突变从而导致耐药时，选择阿尔法替尼也是一种不错的治疗选择，因为这种靶向药物可以通过抑制肿瘤系统通过这种旁路进行生长的能力。

在另一方面，对于已经接受过 EGFR 抑制剂或者联合阿尔法替尼治疗的患者而言，理论上讲使用一种非交叉耐药的化疗药物单药治疗是一种不错的选择。这种治疗策略同时考虑了治疗的缓解程度以及患者在此时的临床身体情况，因为 Di Maio 的荟萃分析发现多种化疗药连用虽然提高了患者的 PFS，但是并没有提高 OS，同时导致了很高比例的不良反应。

最终发现，在经济方面，Chouaid 教授等报告了患者接受化疗或者 EGFR 抑制剂的花费。

考虑到所有肿瘤治疗药物以及支持治疗、住院费用等，在化疗组以及 EGFR 抑制剂治疗组之间并没有发现显著的差异。作者将此结果归因于使用化疗的患者可能也会因为住院的费用而导致总费用增加。

在一项近期 Cromwell 教授等发表的投入产出比分析研究当中，使用厄洛替尼增加的产出比相对于支持治疗更高，这说明接受三线厄洛替尼的治疗相对于只接受最佳支持治疗而言，从延长生存以及降低费用方面更有价值。

总的来说，进展期非小细胞肺癌进行三线或四线治疗的适应症在不断地增加。因此多学科综合治疗对于患者是十分重要的，需要根据患者的身体状况来评估是否他需要仅仅接受最佳支持治疗，还是联用抗肿瘤药物治疗。在过去的 12 个月中，接受三线化疗患者的比例不断增加。

在一项由 Girard 教授等研究当中，127 例之前接受过两线化疗的 IV 期非小细胞肺癌患者开始接受三线的治疗，主要是单药化疗，比如多西他赛、吉西他滨或者培美曲塞等等。

在这项研究当中，患者是根据 ECOG PS 评分进行选择的，只有 0/1 分的患者可以入组：大约 73% 的患者接受了 90% 预期剂量的治疗，毒性反应基本可耐受。作者总结道没有胸外转移的患者获得了相当好的预后。

Scartozzi 教授等分析了预后因素和治疗结局之前的预测因素，认为三线治疗的结局可能受到临床二线治疗效果的影响，而不是其他的临床特征，如治疗类型、性别、年龄以及组织类型等等。

未来展望

目前为止，在临床治疗之外我们可以用的治疗选择仍然很少，特别是之前从未用于临床的那些化疗药或者靶向治疗药等等。尽管生物学分析可以用来鉴别患者是否可以存在靶向治疗的靶点，也应当采用影像学来动态的监测患者的复发以及解救治疗开始的时机，来避免长期使用靶向治疗带来的不良反应。

目前 III 期临床试验仍然在不断地进行，来测试在合理选择的患者当中这些药物的效果。

注：

背景

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗由于针对患者量体裁衣的靶向治疗选择的出现，以及根据疾病临床特征和病理特征而进行个体化治疗策略的使用，大大提高了有效性。在非鳞癌的非小细胞肺癌中，无论是培美曲塞为基础联合铂类的化疗，还是二药联合化疗联合贝伐单抗（一种 VEGF 抑制剂）的治疗都相对传统标准化疗而言显著提高了患者的总生存。

根据肿瘤的生物学特征，几项有关非小细胞肺癌患者 EGFR 突变或者其他临床特征的研究都证实了：当肿瘤存在类似的突变激活时，采用 EGFR 抑制剂作为一线治疗相对于标准化疗更为有效。

研究进一步的努力目标就是增加疾病控制率，随后通过维持治疗的管理来改善患者的生活质量和总体生存。在疾病进展期的患者中，培美曲塞和厄洛替尼相对于传统二线治疗方式而言，都可以使患者的无进展生存延长。

二线治疗也同样增加了治疗的有效性和耐受性。特别要指出的是，Hanna 教授等在汇报中指出，二线培美曲塞治疗相比多西他赛而言可以显著地改善非鳞癌的非小细胞肺癌患者的生存，而同时有着更小的副作用。最终发现，在之前没有接受过 EGFR 抑制剂的患者当中，厄洛替尼相比最佳支持治疗而言可以有效地改善生存，而这与疾病的临床病例特征无关。

尽管客观缓解率仍然很低，类似的进展也已经使得患者的生存延长，而且能够保持很好的身体状态，从而具备接受进一步治疗的机会和条件。Murillo 和 Koeller 在一项回顾性研究中确认了这样的趋势，汇报指出在临床试验当中大约 42% 的患者都接受了三线或四线的化疗。

进展期非小细胞肺癌系统治疗的最终目标是改善生存以及生活质量。尽管一线和二线的治疗要优于最佳支持治疗这个结论已经充分地被证明了，但三线以上的治疗选择目前仍存在争议。

方法

这篇文章系统性地概述了从 2003 年 1 月到 2013 年 6 月综合治疗的进展。相关的文章都是有关于三线及四线等治疗的文章。为了检索这方面的所有信息。

我们采用了一系列的数据库，如 PubMed，Cochrane 图书馆，美国临床肿瘤学会（ASCO）大会发表摘要，欧洲肿瘤医学会（ESMO）大会发表摘要以及国际肺癌学会（IASLC）大会发表摘要等等，检索的关键词采用的是“化疗”、“靶向治疗”、“非小细胞肺癌”、“三线治疗”等，每一个关键词都匹配上“临床试验”。